闫金海

（淄博市张店区人民医院心血管内科 山东 淄博 255056）

致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）主要是以脂肪纤维组织代谢正常的心室肌组织典型的病理特征，具有一定的遗传性，并且极易诱发心源性猝死和室性心律失常等症状[1]。鉴于其病变位置主要发生在右室流出道、后基底部和心尖部，临床曾认为该疾病是因先天发育不良所导致的，故而曾将其命名为致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）和致心律失常性右室发育不良（arrhymogenic right ventricular dysplasia, ARVD），后经临床病理研究发现，该疾病的病变位置还会累及左心室，因此在2019 年第40 届美国心律学会（heart rhythm society,HRS）的年会上，首次明确ACM 的概念[2]。经研究发现，ACM 的临床表现可从最初的无症状到出现心悸、胸痛，最终到猝死，且其主要特征更与炎症、纤维化、脂肪生成、心律失常和心肌细胞死亡等密切相关[3]。目前，伴随着患病数量的增加和疾病诊断检测方式的完善与进步，临床对于ACM 的研究也日益深入，现为该疾病临床治疗方案的确定提高参考，就ACM 发病机制的研究进展进行综述。

1.流行病学特征

据统计，ACM 的发病率大约在1 ∶2 500 ～1 ∶5000，但考虑到该疾病的低外显率和广泛表型的差异[4]，因此其整体的发病率可能远不止于此。在我国，ACM 患者的发病年龄较广，7 ～71 岁患者均有发病风险，其中男性患者比例高于女性患者，比例大约在7:3；并且近99%的患者会患有临床室性心律失常，41%的ACM 患者有家族遗传史，仅8%的患者在患病时无明显症状；另外ACM患者伴有心源性猝死的风险较高，其中73%以上的为男性，发病年龄主要集中在19 ～46 岁，更有50%以上的患者会出现明显的心室纤维脂肪组织等结构异常[5]。由此可见，ACM 患者由脂肪纤维组织逐渐代谢正常的心肌组织是一个循序渐进的过程。

2.发病机制

2.1 心肌细胞死亡

不可逆的细胞损伤是造成细胞死亡的主要原因，而在ACM 患者的心肌组织中细胞坏死和细胞凋亡可同时存在。其中细胞凋亡的主要原因是桥粒结构改变。经研究发现，细胞间连接减弱的主要原因是桥粒基因的突变，在大量的运动之下会直接造成心肌细胞发生机械性的损伤，并且在小鼠模型和ACM 心肌细胞中，桥粒的增快会造成细胞凋亡的数量增加3 倍[6]。此外，PERP 编码中的促桥粒装配蛋白还参与启动p53 诱导的细胞凋亡，故而ACM 患者的PERP编码的表达呈整体上调现象。在任晨霞[7]等研究中发现，在ACM 的细胞模型中JUP 突变会直接增大心肌细胞的剪切应力或周期性拉伸力，直接导致糖原合成酶激酶-3β 定位在心肌闰盘处，并且水平呈上调状态，同时还可借助迅速泛素化并降解细胞内catenin-1β，从而抑制经典WNT/catenin-1β 信号通路，促进心肌细胞凋亡。另外，细胞凋亡属于非炎性的，但广发的细胞坏死则伴有明显的炎性浸润，ACM 患者的心肌细胞多被炎症细胞包围，故而ACM患者心肌组织中也会存在细胞坏死。

2.2 脂肪浸润

ACM 最典型的特征性坏死是脂肪浸润，该症状发生的主要原因并非是其他细胞内的脂滴，而是由脂肪细胞生成所引起的。目前临床对于ACM 患者脂肪细胞的起源尚未有统一的定论，但普遍认为前心外膜、第一和第二心场的祖细胞以及已经发生分化的脂肪细胞均有可能是ACM脂肪细胞的起源[8]。经临床研究发现，受损的心肌细胞在脂肪生成信号的诱导下可向脂肪细胞转变[9]，由此可见，ACM 患者脂肪细胞极有可能是源于心肌细胞，而在ACM 患者脂肪细胞生成中miRNA 的调控作用、Hippo/YAP信号通路、WNT 信号通路和PPARγ 信号通路均参与其中。经Gurha[10]研究发现，在ACM 细胞模型中，PKP2 的缺失会抑制E2F1 信号通路，促使miR-184 启动子CpG 位点高度甲基化，在miR-184 表达下调时则会直接诱导ACM 脂肪细胞的生成。Hippo/YAP 信号通路则借助Hippo 激酶级联反应磷酸化YAP 滞留在胞质内，抑制其转录活性，限制细胞的生长和增殖，实现对器官大小和功能的调节，故而当Hippo/YAP 信号通路发生异常时也会促进ACM 脂肪生成。WNT 信号通路参与ACM 脂肪细胞的生成主要是因突变的PG 竞争性的抑制catenin-1β 转录活性，从而抑制该信号的转导途径，促进脂肪细胞的生成；而PPARγ信号通路则是细胞分化、转录、调控的重要途径[11]。

2.3 炎症

研究发现，ACM 患者的心肌组织中存在大量的炎症因子和明显炎性细胞浸润现象，除去常见的白细胞介素-6、巨噬细胞、肿瘤坏死因子-α 和中性粒细胞外，也存在部分T 细胞浸润信息[12]。而炎症反应发生的主要原因与核转录因子-κB 信号通路密切相关，当其在AMC 患者中被激活后，核转录因子-κB 则会转运入核，借助靶基因与p50 基因结合，启动白细胞介素-1 和肿瘤坏死因子-α 等基因转录并诱发炎症反应。

2.4 纤维化

现已知，转化生长因子β3 的过度表达与ACM 之间关系密切，而且当JUP 突变时可直接上调SMAD2 磷酸化的水平和转化生长因子β1 的表达，由此可见，当转化生长因子β/samd 信号通路被激活时会直接造成心肌纤维化；不仅如此，转化生长因子β1/p38 丝裂原活化蛋白激酶信号级联通路也参与ACM 的心肌纤维化[13]。在国外一项研究中发现[14]，在ACM 心肌细胞和小鼠模型中，转化生长因子β1 水平呈高表达状态，并且通过激活非典型的转化生长因子β1/p38MAPK 信号级联通路来增加促纤维化因子释放，诱导成纤维细胞分化，促进细胞外基质蛋白的分泌的形成。

2.5 心律失常

在心脏疾病的晚期，广泛性心脏功能的改变和结构的异常极易引发心律失常现象，对于ACM 患者而言亦是如此，但该症状多发生在ACM 的早期隐匿阶段。研究发现[15]，当桥粒结构发生异常时可直接通过对缝隙连接的影响间接导致心律失常现象的发生，并且桥粒的完整性对GJA1 和Nav.5 的表达以及定位至关重要，在桥粒和微管的相关作用下可以直接将上述两项蛋白运输至闰盘，并在该位置定位。因此，当桥粒结构发生异常时则会干扰蛋白的转运，诱发心律失常的发生。除此以外，钙离子稳态的失衡也会导致ACM 心律失常症状的发生。

3.总结

综上所述，伴随着对ACM 研究的深入，除桥粒外，其他离子通道、连接蛋白、细胞核的相关基因突变均与ACM有关，而且Hippo/YAP 信号通路、WNT 信号通路和PPARγ信号通路等均参与ACM 的多种病理生理的改变，miRNA 则借助对信号通路的调节参与其中，不仅如此，缝隙连接重构、离子稳态的失衡以及连接蛋白等均会促使心律失常症状的发生。但就目前而言，对于ACM 患者致病基因的研究尚不完善，ACM 基因调控网络与环境的互作关系与机制仍需进一步阐明，加之ACM 病程包含多个环节，因此想要清楚地揭示ACM 的发病机制仍需大量研究佐证。