张润涛 刘聪 张悦 李佳 倪艳 康永

[摘要]功能性便秘是一种较为常见的胃肠道疾病，且发病年龄趋于年轻化，肠动力障碍是其主要的发病机制。功能性便秘发生后会引起肠道菌群的紊乱，如乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌的减少和肠杆菌、肠球菌等致病菌的增多，肠道菌群在调节肠动力障碍导致的功能性便秘中发挥着重要作用。肠道是人体最大的内分泌器官和免疫器官，近年来肠道菌群通过肠内分泌细胞、肠相关淋巴组织之间的相互作用对肠动力进行调节成为国内外研究的热点，因此探讨其中的具体作用机制对功能性便秘与肠道菌群之间相关性的认识具有重要意义。

[关键词]功能性便秘;肠道菌群;肠内分泌细胞;肠相關淋巴组织; Toll 样受体

[中图分类号] R574.62 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0031-04

Research progress on the correlation between functional constipation and intestinal flora

ZHANG  Runtao   LIU  Cong   ZHANG  Yue   LI  Jia   NI  Yan   KANG  Yong

Shanxi Academy ofTraditional Chinese Medicine， Shanxi， Taiyuan 030012， China

[Abstract] Functional constipation is a common gastrointestinal disease， and its onset age tends to be younger. Intestinal dyskinesia is its main pathogenesis. After the occurrence of functional constipation， functional constipation will cause the disorder of intestinal flora， such as the decrease of probiotics such as Lactobacillus and Bifidobacterium and the increase of pathogenic bacteria such as Enterobacter and Enterococcus. Intestinal flora plays an important role in regulating functional constipation caused by intestinal dyskinesia. Intestinal tract is the largest endocrine organ and immune organ of human body. In recent years， it has become a research hotspot at home and abroad that intestinal flora regulates intestinal motility through the interaction between intestinal endocrine cells and intestinal related lymphoid tissues. Therefore， it is of great significance to explore the specific mechanism of action for understanding the correlation between functional constipation and intestinal flora.

[Key words] Functional constipation; Intestinal flora; Intestinal endocrine cells; Intestinal related lymphoid tissue; Toll-like receptors

功能性便秘主要表现为排便次数减少，每周排便次数<3次，同时发生排便困难以及大便干结，并伴有排便时肛门疼痛和阻塞感甚至出血，需要辅助方法帮助排便，且病程普遍>6个月。便秘在世界范围内是一种高发疾病，在成人和老年人中的患病率为2.5%～79%[1]，症状较为严重的便秘在老年女性中更为多见[2]。全球儿童功能性便秘的总患病率约为9.5%[3]，多发于2～4岁[4]。罗马Ⅳ型标准将慢性便秘分为功能性便秘、肠易激综合征伴便秘、阿片类药物诱发便秘、功能性排便障碍[5]，有研究表明在慢性便秘的患者中，功能性便秘的患病率较高[6]。最新研究表明肠道菌群在功能性便秘的发生过程中发挥着非常重要的作用[7]。动物实验结果提示，肠道菌群与胃肠道动力学密切相关，健康的肠道微生态有助于促进肠道蠕动，缺乏有益的菌群会导致肠功能障碍甚至会促使功能性便秘的发生[8]。

1肠道菌群概述

肠道微生态是各种人体微生态系统中最重要且种类最复杂的，由肠道中的各种菌群及其生存环境共同组成，目前已经认识的肠道菌群种类达400多种，总数约达1014个[9]。在正常人体中发现9个细菌门类，其中厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门在胃肠道系统中占主导地位[10]。这些菌群中包含有益菌、有害菌和中性菌。有益菌即益生菌，是一种能够对宿主有益的微生物，主要包括乳酸杆菌、双歧杆菌等;有害菌即会对人体产生不良影响的菌群，其数量须加以控制，否则会引发多种疾病;中性菌具有双向作用，如大肠杆菌、肠球菌等，在功能正常时对机体有益，一旦其数量异常或转移至其他部位，则会诱发诸多病理反应。肠道菌群具有多样性和稳定性，其分类多样性和功能多样性以及相对稳定的生存状态构成健康平衡的肠道微生态[11]。

2维持肠道微生态平衡对功能性便秘的重要性

功能性便秘的发生多由于饮食过少或摄入纤维素和水分不足，导致正常的肠蠕动功能下降，而使肠道中粪便停留时间延长，粪便干结，难以排出。由肠动力障碍导致的功能性便秘的发病机制总结概括为4点：水分及纤维素摄入含量不足;肠道平滑肌肌张力降低导致肠蠕动减弱;肠蠕动受到机械梗阻性障碍;排便肌群活动障碍[12]。根据结肠过渡时间、测压评估和粪便造影可将功能性便秘分为正常传输型便秘（normal-transit constipation， NTC）、慢传输型便秘（slow-transit constipation， STC）和排便障碍型便秘，其中 NTC 和 STC 与肠道菌群的关系最为密切[13]。

近年来，基于肠道菌群与肠内分泌系统以及肠免疫系统之间的相互作用来探讨肠动力改变的机制受到广泛关注。越来越多的研究表明，肠道微生物群在肠道健康中发挥着关键作用，微生物群影响着宿主的各种病理生理活动，建立和维持肠道菌群与人体之间的有益平衡是保证肠道正常功能的必要条件[14]。

3肠道菌群与肠内分泌细胞之间的相互作用

肠内分泌细胞（enteroendocrine cell， EEC）是分布在胃肠道黏膜细胞中的特化上皮细胞，虽然其总数不到整个肠道上皮细胞总数的1%，但却是人体最大的内分泌器官，它们在控制胃肠道分泌和运动，调节食物摄入、餐后葡萄糖水平和代谢等方面发挥着关键作用，并且对正常的消化生理和整个机体的稳态至关重要[15]。胃肠道运动对肠道内分泌系统有重要影响，EEC 在调节胃肠蠕动中发挥着关键作用。由于 EEC 分泌的激素可直接接触并作用于肠道细菌，因而在促进肠道菌群功能正常，維持肠道微生态平衡上具有重要作用[16]。

3.1肠内分泌细胞分泌的多肽类物质与肠道菌群的相互作用对肠动力进行调节

EEC 可产生和分泌多种多肽类物质，包括胃动素、胃促生长素、缩胆囊素（cholecystokinin，CCK）、促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、5-羟色胺（5-HT）等，这些物质可参与调节胃肠道运动。其中分泌的最主要的多肽是5-HT，大多存在于肠嗜铬细胞（enterochromaffin cells， EC）中，在受到病理刺激或者处于应激状态下，EC 释放5-HT 从而引起肠蠕动反射[17]。同时 EEC 还具有多种化学感觉受体，可检测肠道微生物群和微生物代谢产物并作出反应[18]。肠多肽分泌是影响胃肠运动的一个重要决定因素，肠道内不同区域中 EEC 的营养刺激程度受胃肠道活动的影响，EEC 的基底面存在大量的胃肠道激素受体，可将刺激通过神经元从肠腔传递到大脑，再从大脑传递到肠道[19]。有研究表明 EEC 产生的内分泌肽，在调节肠道运动、吸收和分泌中发挥重要作用，可改善由于肠神经系统紊乱导致的结肠和直肠动力障碍性疾病的临床症状[20]。

3.2肠内分泌细胞通过“脑-肠”轴对肠道内环境的干预

“脑-肠”轴被认为是神经系统与肠道相互联系的关键途径，因此又被称为人的“第二大脑”，并且在很多疾病的发生机制中起到不容忽视的作用。消化系统是通过与中枢神经系统和胃肠道壁内的肠神经系统的连接来支配的，肠神经系统与中枢神经反射和指挥中心以及通过交感神经节控制消化功能的神经通路协同工作。胃肠道功能的神经控制是一个完整的系统，其中局部肠反射、交感神经节反射、肠道反射和中枢神经系统反射相互作用[21]。 EEC 通过对大脑和肠道之间的双向通讯发挥调节作用，从而对胃肠道生理学的各个方面进行干预，越来越多的证据表明，EEC 可通过自身的化学感觉机制对“脑-肠”相互作用进行适当的功能反应[22]。 EEC 通过细胞基底膜与肠道中神经元轴突进行连接来参与大脑与肠道之间的信息交流，因此 EEC 是维持“脑-肠”轴正常功能的重要载体，其分泌的多肽是关键的中间递质[23]。

4肠道菌群通过Toll样受体以及鞭毛蛋白对肠动力的影响

免疫系统与肠道微生物群之间复杂的相互作用对维持肠道内稳态必不可少，然而当肠道菌群发生紊乱导致其与免疫系统之间的关系出现异常时，可能会诱导胃肠道疾病以及免疫性疾病的发生[24]。肠道是人体最大的免疫器官，肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）是其主要部分，由派伊尔结（peyer's patches， PP）、孤立淋巴滤泡、肠系膜淋巴结以及分散在黏膜固有层和肠上皮中大量淋巴细胞组成。GALT 对肠道内环境中危险信号与无害信号的识别与区分，可帮助维持肠道内环境的稳定[25]。在一项无菌小鼠中进行的研究表明，肠道菌群是正常免疫系统成熟的基础，包括 GALT 的正常发育，在诱导肠道黏膜自身抗原耐受方面发挥着重要作用[26]。

肠道黏膜暴露于大量的抗原和肠道菌群下，肠黏膜免疫系统需要对病原体进行保护以及对无害细菌产生耐受性，肠道免疫稳态依赖于共生菌群、肠上皮细胞和 GALT 的相互协同作用[27]。结肠免疫细胞释放的介质调节各种消化功能，因此结肠免疫系统发生紊乱可导致肠内容物的异常反应，这一机制被认为是结肠动力障碍的重要原因[28]。

4.1肠道菌群与Toll样受体之间的相互作用

Toll 样受体（toll-like receptors， TLR）是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、黏膜等时，TLR 可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。

TLR 被认为是肠上皮屏障、肠道微生物群和免疫系统之间相互联系的接口，当肠道菌群发生紊乱且致病菌数量增多时，TLR 被激活，并参与多种炎症性肠病的发病机制[29]。TLR 可对肠道菌群的定植产生影响，当肠道微生物群与肠黏膜接触时，可触发肠上皮细胞和树突状细胞中 TLR5的激活，进而诱导 B 细胞、T 细胞产生免疫应答，以此来限制肠道菌群的过度定植[30]。另外有研究表明通过脂多糖激活 TLR4可恢复抗生素诱导的肠道微生物群减少和结肠运输功能障碍，以此来证实微生物群在调节 TLR 表达中可能存在的作用，并阐释了微生物群与肠道运动改变的关系[31]。

4.2肠道菌群的鞭毛运动与免疫系统的相互作用

鞭毛蛋白是构成细菌鞭毛纤维的粒状蛋白质，其分子量可因菌种而异，在肠道菌群中的数量是5万～6万，许多肠道菌群门类如厚壁菌门、变形菌门等均具有产生鞭毛的能力，肠道黏膜屏障的高水平破坏与鞭毛蛋白有关。在生理上，肠黏膜免疫球蛋白可作用于鞭毛并与之结合，通过相关的信号分子如 TLR4，改变肠道微生物基因表达，最终控制细菌的活动和定植[32]。机体免疫系统与肠道菌群的相互作用可对病原菌进行免疫抵抗，从而对益生菌产生耐受，益生菌和病原体在鞭毛蛋白上的不同识别位点以及 TLR 的极化定位可能有助于宿主区分益生菌和病原体[33]。

5小结

功能性便秘的发生会引起肠道菌群的紊乱，肠道菌群紊乱也会反过来进一步加重便秘的病情，两者是一种相互影响，相互促进的关系，但是其作用机制仍不明确。通过调节肠道菌群紊乱来治疗功能性便秘的方法已经有越来越多的研究数据支撑，且微生态制剂的治疗效果明显优于传统的常规药物，临床上通过补充益生菌、益生元以及运用粪菌移植的方法治疗功能型便秘已经取得较好的疗效。我国中医药文化博大精深，众多古籍中的中药方剂还有待挖掘和研究，而且很多中药复方已经被越来越多的研究结果证实能够对肠道菌群产生有益的调节作用。另外在中药药理学实验中，在中医基础理论的指导下建立合适的中医证候动物模型至关重要。同时应该充分运用现代科学技术，可尝试通过分子生物学、代谢组学、基因组学等学科知识去揭示中药调节肠道菌群的机制，从而为功能性便秘和肠道菌群紊乱的治疗提供更多新思路。

[参考文献]

[1]Ceresola ER，Ferrarese R，Preti A，et al.Targetingpatients'microbiota with probiotics and natural fibers in adults and children with constipation[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（20）：7045-7057.

[2]Vazquez Roque M，Bouras EP .Epidemiology and management of chronic constipation in elderly patients[J]. Clin Interv Aging，2015，10：919-930.

[3]Koppen IJN，Vriesman MH，Saps M，et al.Prevalence of Functional Defecation Disorders in Children： A Systematic Review and Meta-Analysis[J].J Pediatr，2018，198：121-130.

[4]Levy EI，Lemmens R，Vandenplas Y，et al.Functional constipation in children： challenges and solutions[J]. Pediatric Health Med Ther，2017，8：19-27.

[5] Azi z I，Whi t e he a d WE ，Pa l sso n OS，e t a l . An approach to the diagnosis and management of Rome IV functional disorders of chronic constipation[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2020，14（1）：39-46.

[6]Palsson OS，Whitehead WE，van Tilburg MA，et al. Rome IV Diagnostic Questionnaires and Tables for Investigators and Clinicians[J].Gastroenterology，2016，150（6）：1481-1491.

[7]Qiao Y，Qiu Z，Tian F，et al.Pediococcusacidilactici Strains Improve Constipation Symptoms and Regulate Intestinal Flora in Mice[J].Front Cell Infect Microbiol，2021，11：655258.

[8]Huang L，Zhu Q，Qu X，et al.Microbial treatment in chronic constipation[J].Sci China Life Sci，2018，61（7）：744-752.

[9]徐娜娜，范文廷，毕茹茹，等.功能性便秘患者肠道菌群分析及肠道菌群调节作用的研究进展[J].临床检验杂志，2018，36（1）：34-36.

[10]Rajilic-Stojanovic M，Smidt H，de Vos WM.Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited[J]. Environ Microbiol，2007，9（9）：2125-2136.

[11]Lozupone CA， Stombaugh JI， Gordon JI， et al.Diversity， stability and resilience of the human gut microbiota[J]. Nature，2012，489（7415）：220-230.

[12]劉海宁，陈玉琢，吴昊，等.肠道菌群与功能性便秘的研究进展[J].复旦学报（医学版），2015，42（4）：564-568.

[13]Ohkusa T，Koido S，Nishikawa Y，et al.Gut Microbiota and Chronic Constipation： A Review and Update[J].Front Med（Lausanne），2019，6：19.

[14] Selma-Royo M， Calatayud Arroyo M， García-Mantrana I，et al. Perinatal environment shapes microbiota colonization and infant growth：impact on host response and intestinal function[J].Microbiome，2020，8（1）：167.

[15]RaybouldHE.Gutchemosensing： interactions between gut  endocrine cells and visceral afferents[J].AutonNeurosci，2010，153（1-2）：41-46.

[16]唐慧琴，王振华，潘康成.肠道菌群与神经-内分泌-免疫轴关系的研究进展[J].中国预防兽医学报，2017，39（12）：1034-1038.

[17]Gershon MD.5-Hydroxytryptamine （serotonin） in the gastrointestinal tract[J].CurrOpin Endocrinol Diabetes Obes，2013，20（1）：14-21.

[18]Sternini C，Anselmi L，RozengurtE.Enteroendocrine cells： a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing[J].CurrOpin Endocrinol Diabetes Obes，2008，15（1）：73-78.

[19]Wu T，Rayner CK，Young RL，et al.Gut motility and enteroendocrine secretion[J].CurrOpinPharmacol，2013，13（6）：928-934.

[20]El-Salhy M，Norrg?rd O，SpinnellS.Abnormal colonic endocrine cells in patients with chronic idiopathic slow-transit constipation[J].Scand J Gastroenterol，1999，34（10）：1007-1011.

[21]Furness JB，Callaghan BP，Rivera LR，et al.The enteric nervous system and gastrointestinal innervation： integrated local and central control[J].Adv Exp Med Biol，2014，817：39-71.

[22]Latorre R，Sternini C，De Giorgio R，et al.Enteroendocrine cells： a review of their role in brain-gut communication[J]. NeurogastroenterolMotil，2016，28（5）：620-630.

[23]吴佳.肠内分泌细胞调控生物节律稳定性的机制研究[D].苏州：苏州大学，2019，3-4.

[24] de Oliveira GLV，Leite AZ， Higuchi BS， et al.Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases[J].Immunology，2017，152（1）：1-12.

[25]王为，周国华.肠道相关淋巴样组织与肠道黏膜免疫[J].实用医学杂志，2009，25（21）：3720-3722.

[26]Hamada H，Hiroi T， Nishiyama Y， et al.Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine[J].J Immunol，2002，168（1）：57-64.

[27]Sanz Y，De Palma G.Gut microbiota and probiotics in modulation of epithelium and gut-associated lymphoid tissue function[J].Int Rev Immunol，2009，28（6）：397-413.

[28]Zhao Y，Yu YB .Intestinal microbiota and chronic constipation[J].Springerplus，2016，5（1）：1130.

[29]Frosali S，Pagliari D，Gambassi G，et al.How the Intricate Interaction among Toll-Like Receptors， Microbiota， and Intestinal Immunity Can Influence Gastrointestinal Pathology[J].J Immunol Res，2015，2015：489821.

[30]Uematsu S，Fujimoto K，Jang MH，et al.Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 5[J].Nat Immunol，2008，9（7）：769-776.

[31]Grasa L，Abecia L，Forcén R，et al.Antibiotic- Induced Depletion of Murine Microbiota Induces Mild Inflammation and Changes in Toll-Like Receptor Patterns and Intestinal Motility[J].MicrobEcol，2015，70（3）：835-848.

[32]Cullender TC，Chassaing B，Janzon A，et al.Innate and adaptive immunity interact to quench microbiome flagellar motility in the gut[J].Cell Host Microbe，2013，14（5）：571-581.

[33]羅佳，李薇，段云峰，等.Toll 样受体5和鞭毛蛋白的相互作用影响宿主区分病原菌和益生菌（英文）[J].微生物学通报，2014，41（7）：1368-1375.

（收稿日期：2021-06-15）