甄素芳 曹玉兰 张伟彬

多发性骨髓瘤是临床上常见的恶性肿瘤疾病之一，由浆细胞异常增生而导致，具有进行性发展的特点[1]。多发性骨髓瘤常常合并有多种并发症，如溶骨性损害、贫血以及高钙血症等，同时还会对免疫球蛋白的生成具有抑制作用，从而引发高细菌感染率[2-3]。由于多发性骨髓瘤临床症状较为复杂，有的表现为单一性的骨质受损，也有可能表现为全身性的骨质疏松，且该疾病具有初期表现不明显、病程长等特点，因而临床上诊断多发性骨髓瘤细菌高感染时的误诊率一直处于较高水平[4-5]。目前国内外有关血清指标对多发性骨髓瘤细菌感染早期诊断效果的研究较少，因而特组织本次研究，旨在探索血清中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原和CD64感染指数对多发性骨髓瘤患者细菌感染的诊断效果，为临床上早期诊治多发性骨髓瘤细菌感染，提高诊治效率提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月至2019年8月于我院接受治疗的128例多发性骨髓瘤患者为观察组，其中男性59例，女性69例；平均年龄(38.27±6.51)岁；平均病程(8.25±4.27)月。按照是否感染将患者分为2组：其中72例多发性骨髓瘤合并细菌感染的患者为感染组，56例多发性骨髓瘤未合并细菌感染的患者为未感染组。另选取60例同期于我院接受体检的健康者作为对照组。

纳入标准：①年龄≥18岁；②观察组经诊断确诊为多发性骨髓瘤[6]；③患者及其家属知情并签署知情同意书。排除标准：①肾、肝等严重器官性疾病；②精神、意识等障碍性疾病；③心脏病等突发性疾病。

诊断标准：参照《医院感染诊断标准(试行)》[7]中的细菌感染诊断标准进行诊断：①患者有发热、咳嗽、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、尿频、尿急、尿痛等全身或局部感染的临床表现，并且用其他并发症不能解释。②从无菌部位(血液、清洁中段尿、胆汁、胸水腹腔引流液、静脉置管等)采集的标本中分离出病原菌1次以上。 ③从同一有菌部位采集的标本进行病原菌培养，必要时行影像学、手术或病理检查证实，连续2次或2次以上培养出同1种病原菌或不同部位分离出同1种病原菌。 ④细菌定植或皮肤细菌感染不纳入统计范畴。

1.2 方法

研究方法：于入院时收集所有患者清晨空腹外周静脉血作为样本，采用流式细胞仪(美国BD公司CS420)进行白细胞CD64强度的检测，并计算CD64指数。外周血经离心机离心后取血浆进行检测，采用免疫比浊法进行降钙素原和C反应蛋白水平的检测。采用全自动五分类血细胞分析仪(日本Sysmet1800)进行中性粒细胞百分比的检测。采用全自动细菌鉴定仪(德国西门子WalkAway 40SI)进行细菌鉴定。所有试剂盒均由上海浦科生物科技有限公司提供，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

观察指标：①检测并比较2组患者的相关血清指标，包括中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原以及CD64感染指数。 ②感染组不同细菌感染类型的相关血清指标比较：检测并比较感染组不同细菌感染类型的相关血清指标，根据细菌鉴定结果将感染组患者分为2种感染类型，分别为革兰阳性菌和革兰阴性菌。 ③不同血清指标对多发性骨髓瘤细菌感染患者的诊断价值分析：计算不同血清指标对多发性骨髓瘤细菌感染患者的诊断效果，如灵敏度和特异度等。

1.3 统计学方法

采用SPSS23.0统计学软件进行数据分析。正态计量数据用“Mean±SD”表示，2组独立、正态、方差齐资料组间比较采用t检验，多组间比较则行单因素方差分析+两两比较LSD检验。计数资料采用例数或百分比表示，样本率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。关联影响分析为非条件Logistic回归。诊断价值分析为ROC曲线法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染情况

128例多发性骨髓瘤患者中，共72例患者发生细菌感染，占比56.25%。发生细菌感染者，均出现不同程度的高烧，并持续1～7日。临床上多次使用抗生素类药物输液予以抗炎治疗。

2.2 2组研究对象相关血清指标比较

整体比较(单因素方差分析)知：各指标整体差异均有统计学意义(P<0.05)。多重比较并结合主要数据分析：观察组的中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原以及CD64感染指数显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。感染组的中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原以及CD64感染指数显著高于未感染组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组研究对象相关血清指标比较

2.3 感染组不同细菌感染类型的相关血清指标比较

72例多发性骨髓瘤合并细菌感染患者中，革兰阳性菌39例，革兰阴性菌33例。革兰阴性菌组与革兰阳性菌组的中性粒细胞百分比、C反应蛋白水平差异不具有统计学意义(P>0.05)。革兰阴性菌组的降钙素原、CD64感染指数显著高于革兰阳性菌组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 感染组不同细菌感染类型的相关血清指标比较

2.4 Logistic回归分析

建立非条件Logistic回归模型，以本次研究的观察组资料为样本，以是否有细菌感染为应变量，赋值1=有(72例，感染亚组)，0=无(56例，非感染组)。以中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原、CD64感染指数为自变量。为提高统计效率并使回归结果清晰，经研判，各指标均参考2组总均值进行分段(分层)，转化成两分类变量(具体赋值见表3)。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。 回归结果：全部4个自变量均被保留入回归方程(P<0.05)，OR均>1。提示这4个指标均和多发性骨髓瘤细菌感染状况密切关联，可能有一定的诊断预测价值。见表3。

表3 Logistic回归分析结果

2.5 不同血清指标对多发性骨髓瘤细菌感染患者的诊断效果比较

进一步地，对和多发性骨髓瘤细菌感染状况密切关联的4个指标分别进行其诊断价值分析：仍以感染组为阳性样本，未感染组为阴性样本，再将4个指标水平各划分成7～8个组段，建立ROC(receiver operation characteristic，接收者工作特征曲线)诊断分析模型。经ROC分析知：该4指标对多发性骨髓瘤细菌感染均具有一定的早期诊断价值，其中ROC-AUC均在0.7以上。其中：CD64感染指数的AUC、灵敏度和特异度均明显高于其他三个指标。ROC分析结果详列于表4，ROC分析曲线见图1。

图1 ROC分析图

表4 不同血清指标对多发性骨髓瘤细菌感染患者的诊断效果比较

3 讨论

多发性骨髓瘤病变机理为浆细胞异常增殖，骨髓瘤细胞会在骨髓中持续增殖，从而对骨质造成损伤，引发无缘由的骨骼疼痛、病理性骨折以及细菌性感染等多种临床表现[7-8]。多发性骨髓瘤细菌感染的早期诊断有助于临床医务人员采取相应治疗措施，对改善患者预后具有重要意义。

研究结果显示，观察组的中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原以及CD64感染指数显著高于对照组(P<0.05)。而感染组的中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原以及CD64感染指数显著高于未感染组(P<0.05)。可能原因是CD64属于炎性指标之一，抗原递呈细胞表面所含最多，例如树突细胞、单核巨噬细胞等，且正常情况下其表达会处于较低的水平[9]。当机体被病原菌所侵袭感染时，引发机体内相应的炎性反应，从而使得中性粒细胞表面的CD64表达水平显著上升，同时机体受到损害[10]，与Tageja，N.等研究者的结果相同。72例多发性骨髓瘤合并细菌感染患者中，革兰阳性菌39例，革兰阴性菌33例。研究结果还表明，革兰阴性菌组的降钙素原、CD64感染指数显著高于革兰阳性菌组，数据比较具有统计学意义(P<0.05)。可能原因是革兰阳性杆菌多数能够对人体器官直接产生作用，并通过于器官内释放外毒素来对人体造成损害，而革兰阴性杆菌多数是直接释放内毒素来引发疾病[11]。万岁桂等研究者的研究结果显示，当机体被外源物质所侵袭并发生感染时，侵入血管的革兰阴性菌会释放内毒素等物质，在免疫机能的作用下，会对降钙素原分解为降钙素的过程起到抑制作用[12]。这提示我们CD64和和降钙素原不但能应用于早期多发性骨髓瘤细菌感染的诊断，还能对所感染细菌的类型做出初步判断，有助于临床医务人员进行进一步的检测并做出抗生药物的选择[13-14]。研究结果显示，CD64感染指数的灵敏度为88.44%、特异度为92.38%，显著高于其他三个指标(P<0.05)，可能原因是CD64能够很好地识别免疫球蛋白，且对于免疫球蛋白单体具有较好的亲和力，是体液免疫的良好介质导体，同时还能够连接细胞免疫，因而在感染性疾病的早期诊断中具有较高应用价值，与苏晓、陈蒙华等的结论一致[15]。C反应蛋白是一种急性反应蛋白，在临床上常被应用于鉴别感染，但C反应蛋白在外科手术或创伤等情况下也会呈现高水平状态，因而其假阳性率也较高，特异度较低。而中性粒细胞百分比在运动、创伤、炎性反应等情况下均会出现显著上升，因而其灵敏度与特异度也显著低于CD64指数。降钙素原对于多发性骨髓瘤细菌感染也具有较高的灵敏度和特异度，但CD64感染指数的灵敏度和特异度更优于降钙素原，具有更高的准确性[16-17]。

Logistic回归显示：中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原、CD64感染指数均和多发性骨髓瘤患者的细菌感染状况密切关联(P<0.05，OR>1)，提示可能具有早期诊断价值。进一步的ROC分析表明：中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原、CD64感染指数确有一定的诊断价值，其中CD64感染指数的AUC、灵敏度和特异度最高，均明显优于其他三个指标。

综上所述，多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原以及CD64感染指数水平显著高于健康人群。CD64感染指数在多发性骨髓瘤患者细菌感染的鉴别中具有高灵敏度和高特异度，且在细菌感染类型的鉴别中具有较高的应用价值，有助于对多发性骨髓瘤合并细菌感染的早期诊断。