林晋濠 张淼 兰美华

克罗恩病是种原因不明的慢性肠道炎症性病变，可发生于胃肠道任何部位，以右半结肠、末端回肠为主，临床主要症状为腹泻、腹痛、肠梗阻、发热、营养障碍等，同时伴有营养不良、发热、贫血、皮肤、肝损伤、口腔黏膜损伤等肠外症状[1]。克罗恩病尚缺乏特异性治疗手段，主要治疗药物包括水杨酸柳氮磺胺吡啶、6-疏基嘌呤、肾上腺皮质激素、靶向生物药、免疫抑制剂等，虽有助于缓解临床症状，长期用药可引起不同程度的不良反应，但停药后短期内易复发，整体疗效不理想[2]。中医药治疗克罗恩病可发挥多靶点、多途径、多层次等优点，同时能长期持续用药，药物的不良反应较低[3]。中医认为克罗恩病的病机复杂，机体外感湿、热、寒之邪，或过食生冷肥甘、或情志不畅、导致脾胃损伤，脾失健运，形成气滞血瘀、脾肾阳虚、肝郁脾虚、脾胃虚弱等证候[4]。本研究结合多年的临床经验，认为病位在大肠，与肾、脾关系密切，当以温补脾肾，通调脏腑作为主要治疗原则。隔药灸是中医外治重要的组成部分，通过灸火的热力将药饼中的药性推入经络腧穴，激发静脉气血，发挥增强疗效的作用。本研究对38例克罗恩病患者在常规西药治疗的基础上，采用附桂健脾方联合隔药灸治疗，分析其疗效。结果总结如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2019年4月～2021年1月在北京中医药大学深圳医院消化内科收治的79例克罗恩病患者，按照随机数字表法将患者分为对照组39例和治疗组40例，对照组中脱落1例，剩余38例，男21例，女17例，年龄20～59岁，平均(37.90±7.23)岁，病程1～9年，平均(5.11±1.90)年，病情分为中度11例、轻度27例；治疗组中脱落2例，剩余38例，男23例，女15例，年龄21～57岁，平均(37.61±7.42)岁，病程1～9年，平均(5.03±1.76)年，病情分为中度14例、轻度24例。两组的性别、年龄、病情、病程等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合北京中医药大学深圳医院伦理委员会相关规定。

1.2 纳入标准

(1)满足WHO推荐的克罗恩病诊断标准[5]；(2)满足中药新药临床研究指导原则中脾肾阳虚证的诊断标准[6]，主症为泄泻、大便清稀或脓血便、脐周腹痛，次症为肢冷形寒、腰酸膝软、神疲懒言、浮肿肠鸣，舌胖苔白，脉沉细；(3)患者遵医嘱进行规范治疗；(4)签订知情同意书。

1.3 排除标准

(1)溃疡性结肠炎、白塞病、缺血性肠炎、肠道淋巴瘤、肠结核等其他胃肠道病变；(2)其他部位的急慢性病变；(3)参与其他临床试验；(4)心、肝、肺、肾等主要器官严重病变；(5)妊娠、备孕、哺乳的妇女；(6)对选用的药物过敏；(7)精神异常，不能正常沟通。

1.4 脱落标准

(1)未规范服药，影响疗效评定；(2)主动退出本研究；(3)发生严重药物不良反应，无法继续按照原方案治疗者。

1.5 治疗方法

对照组：给予西医常规治疗，口服美沙拉嗪(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药，批准文号：国药准字H19980148，规格：0.25 g，生产批号：20190301，20200109，20201014)，每日3次，每次1 g；连续治疗4周。

治疗组：在对照组基础上，采用附桂健脾方联合隔药灸治疗，包括：(1)附桂健脾方，方中组成制附子6 g、肉桂15 g、丹参15 g、木香15 g、红花6 g、黄芪20g、茯苓15 g、党参15 g、三七3 g、白芨10 g、茯苓10 g、补骨脂6 g、淫羊藿6 g、肉豆蔻10 g、甘草6 g。每日1剂，水煎服，取汁200 mL分为早晚2次温服，连续治疗4周。(2)隔药灸，选取制附子∶肉桂∶丹参∶木香∶红花按照10∶2∶3∶3∶3的比例进行配制、碾磨、过筛后，与黄酒混合调制成糊状，倒入模具中，制成直径3 cm高1 cm的药饼，患者取平卧位，选取天枢、气海、中脘等腧穴，将药饼放置于腧穴上，然后将点燃的艾柱(长3.5 cm直径2 cm)放于药饼上，每穴1壮。每日1次，每周6次，连续治疗4周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效 参照中药新药临床研究指导原则中症状量化分级评分标准[6]，对主症、次症进行量化分级评分，按照无轻中重四级，主症分别记为0、2、4、6分，次症为0、1、2、3分，各症状评分总和为证候评分，拟定：(1)临床痊愈，临床症状、体征完全消失，证候评分降低不低于95%；(2)显效，临床症状、体征显著好转，证候评分降低不低于70%；(3)有效，临床症状、体征好转，证候评分降低不低于30%；(4)无效，临床症状、体征无改变，证候评分降低低于30%；总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/38×100%。

1.6.2 炎症指标 抽取患者在治疗前后的肘正中的5 mL外周静脉血后，放入抗凝管内，在无菌环境中经离心机(北京精凯达JK-16G)经3000 r/min的转速进行离心30分钟，3℃在无菌环境下保存待测，在酶标仪(赛默飞世尔FC型)上运用酶联免疫吸附试验测定血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)的水平，运用放射免疫法测定血清高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein ，hs-CRP)的水平，试剂盒由迈瑞公司生产。

1.6.3 淋巴细胞 在Th17细胞、Treg细胞样本测定管中加入50 μL的抗凝血标本，同时加入Th17细胞、Treg细胞测试液20 μL，振荡摇匀，常温下避光放置，经离心5分钟后取上层清液，再次加入2 mLPBS液，再次离心5分钟后取上层清热，放入400 μL的PBS，摇匀后运用流式细胞仪(寰熙医疗XTG-1600E)测定血清Th17细胞、Treg细胞的水平，并计算Th17/Treg的比值。

1.6.4 CDAI指数 运用克罗恩病活动指数(Crohn’s disease activity index，CDAI)对患者病情严重程度进行评估[7]，包括临床表现、一般情况、腹块、腹痛、腹泻、并发症等，各项目评分总和为CDAI指数，分值越大则症状越严重。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

治疗组的总有效率为94.74%(36/38)，对照组为78.95%(30/38)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组克罗恩病患者的临床疗效比较

2.2 两组的炎症指标比较

治疗前，两组的TNF-α、IL-6、hs-CRP无明显差异(P>0.05)；两组治疗后的TNF-α、IL-6、hs-CRP显著降低(P<0.05)；治疗后，治疗组的TNF-α、IL-6、hs-CRP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组克罗恩病患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP比较

2.3 两组的淋巴细胞比较

治疗前，两组的Th17细胞、Treg细胞、Th17/Treg无明显差异(P>0.05)；两组治疗后Th17细胞、Th17/Treg显著降低，Treg细胞显著升高(P<0.05)；治疗后，治疗组的Th17细胞、Th17/Treg低于对照组，Treg细胞比对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组克罗恩病患者的Th17细胞、Treg细胞、Th17/Treg比较

2.4 两组的CDAI指数比较

两组治疗后的CDAI指数显著降低，且治疗组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组克罗恩病患者的CDAI指数比较

3 讨论

克罗恩病的致病因素包括遗传、感染、精神、环境等，是种可贯穿于肠壁各个组织的增殖性病变，可侵犯结肠、末端回肠的淋巴结、肠系膜，通常呈节段式分布，与正常肠道界限清晰，表现为跳跃区特征[8]。克罗恩病的病理变化进程可分为急性期、溃疡期、狭窄期、瘘管期，若不及时有效控制病情发展，可发展为肠道急性穿孔、大出血等，给患者的生命健康造成严重影响[9]。克罗恩病尚缺乏根治的治疗手段，病程迁延，病情易反复发作，其复发与病变侵袭程度、病变范围、病程、年龄等因素有关[10]。近年来，随着生活方式、环境的改变和诊断技术的进步，在中国克罗恩病的发病率呈上升趋势，好发于青年人[11]。

中医学将克罗恩病归为“腹痛” “肠痈”“泄泻”的范畴，其主要机制为外感六淫、情志失调、饮食不节等因素，导致脾胃虚弱，水谷精微运化不利，清浊不分，混杂而下，或湿邪内生，日久化瘀，肠道湿热壅滞，肠络损伤，肉腐成疡，病情迁延，脾气虚弱，脾阳不振，累及肾脏，形成脾肾阳虚证，肾阳火衰，火不暖土，脾运化更弱，郁久化热，气滞血瘀，加重泄泻等症，形成恶性循环[12]。本研究选用附桂健脾方治疗，方中制附子能温中助阳，下补肾阳，上助心阳，祛寒止痛，除湿；肉桂能补元阳暖脾胃，温血脉；丹参能活血化瘀，通络止痛；木香能健脾行气，宽中；红花能破血养血；黄芪、党参能升阳举陷、健脾补气、托毒生肌；茯苓能渗湿利水，扶正祛邪；三七能化瘀不伤正，止血不留瘀；白芨能消肿生肌，止血收敛；补骨脂能补肾助阳，温脾止泻；淫羊藿能补肾助阳；肉豆蔻可温中涩肠，行气止泻；甘草缓急止痛，补脾益气，调和诸药。全方合用共奏温脾补肾，温中助阳，健脾益气，燥湿利水，活血化瘀，消肿止痛的作用，符合克罗恩病脾肾阳虚的病机。隔药灸是种艾灸与现代中医相结合形成的间接灸法，具有操作简便、经济、辅助作用强的作用，能通过热力提高腧穴皮肤的通透性，激发经络气血活性，能增强和扩大临床疗效[13]。隔药灸还能调节克罗恩病的免疫应激反应，纠正免疫功能紊乱，抑制结肠粘膜纤维化进程，清除过度的氧化自由基[14]。本研究结果发现，治疗组的疗效比对照组高，克罗恩病指数(Crohn’s disease activity index，CDAI指数)比对照组低。结果表明，附桂健脾方联合隔药灸能进一步提高克罗恩病的临床指标效果，减轻病情的炎症程度。

TNF-α病理状态下在肠黏膜中多种炎症细胞中呈高表达，能促使肠道上皮黏膜凋亡，改善黏膜上皮屏障的通透性，加剧炎症介质的浸润[15]。IL-6是典型的促炎因子，能抑制转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的转录，加重胃肠道黏膜损伤[16]。hs-CRP是炎症反应的特异性标志物，其水平与炎症反应程度成正比[17]。Th17细胞、Treg细胞维持相对转化平衡是维持肠道免疫功能稳定的重要因素，Th17细胞可诱导IL-17等炎性因子的分泌，加剧局部炎症反应[18]；Treg细胞可分泌白介素10(interleukin 10，IL-10)、TGF-β等因子的分泌，提高机体免疫防御功能，维持自身免疫功能的稳定[19]；Th17/Treg的平衡被打破是机体导致克罗恩病发生的主要原因之一[20]。本研究中结果发现，治疗组的TNF-α、IL-6、hs-CRP、Th17细胞、Th17/Treg低于对照组，Treg细胞比对照组高。结果表明，附桂健脾方联合隔药灸能调节克罗恩病患者的免疫功能，降低炎症因子的分泌，有减轻肠道黏膜损伤，控制病情发展。

综上所述，附桂健脾方联合隔药灸治疗克罗恩病的疗效确切，有助于减轻病情，降低炎症反应，调节免疫反应，具有良好的临床运用价值。