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氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物的制备及工艺优化

2021-07-16范珊珊李铁男陆纪宏陈丽萍田宏迪

中国医药科学 2021年11期
关键词:包合物氯雷丙基

范珊珊 李铁男 陆纪宏 陈丽萍 田宏迪

浙江省金华康恩贝生物制药有限公司,浙江金华 321016

氯雷他定(loratadine)属于三环类第二代的抗组胺药物,通过选择性抑制外周神经组胺H1受体活性,抑制组胺引起的过敏症状,与第一代抗组织胺药相比,氯雷他定的一大特性是无瞌睡作用[1],目前市售的氯雷他定口服制剂包括片剂、胶囊剂和糖浆剂。氯雷他定属于生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物,水中溶解度仅为4 μg/ml[2],水溶性较低,生物利用度较差。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是β-环糊精的一种羟烷基衍生物,具有优良的包合作用,可以提高被包合物质的稳定性,增加难溶性药物的溶解性,降低药物毒副作用以及提高药物的生物利用度[3]。HP-β-CD作为一种药物的辅料,在药剂学方面已经有了广泛的应用[4],本研究为氯雷他定包合物的制备工艺提供一些依据。

1 仪器与材料

高效液相色谱 仪,L.7110(HITACHI);XX型恒温磁力搅拌器,79HW-1(乐成电器厂);紫外可见分光光度计,UV-VIS8500(上海天美科学仪器有限公司);医用超声清洗器,KQ-100E(昆山市超声仪器有限公司);电子分析天平,AEL.16-21(SHIMADzU);远红外辐射干燥箱,766型-3(江苏省南通农业科学仪器);电热恒温水浴锅,H.H.S.21.6(上海医疗器械三厂);氯雷他定(Loratadine)原料药,含量95.68%(HPLC测 定);羟 丙 基 -β - 环 糊 精(hydroxypropylβcyclodextrin,HP.p.CD,淄博千汇精细化工有限公司);其他试剂均为分析纯、色谱纯。

2 方法与结果

2.1 含量测定的分析方法及方法学验证

2.1.1 色谱条件与系统适用性试验 色谱条件:Diamonsil C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为甲醇:0.02 mol/L磷酸二氢钾(83∶17),检测波长:247 nm,流速:1 ml/min,理论塔板数按氯雷他定峰计算不得低于1000[5-8]。羟丙基-β-环糊精无影响。氯雷他定的HPLC色谱图见图1。

图1 氯雷他定的HPLC色谱图

2.1.2 线性 称取氯雷他定原料药100 mg,用流动相溶解稀释至100 ml,得氯雷他定对照品溶液。精密量取上述对照品溶液 0.1、1.0、2.0、3.0、5.0 ml,分别置于100 ml容量瓶中,加流动相稀释至刻度,制得浓度分别为 1、10、20、30、50 μg/ml的溶液。在上述色谱条件下,分别精密量取20 μl注入液相色谱仪,以峰面积对进样浓度进行回归分析,得氯雷他定的回归方程为y=42 376x+25 097(r=0.9999),结果表明,其浓度在1.0~50μg/ml范围内呈良好的线性关系。

2.1.3 回收率试验 精密称取氯雷他定原料药适量,制成氯雷他定高中低3个浓度的样品。按“2.1.1项”下测定并计算回收率。见表1。

表1 回收率试验结果

2.1.4 精密度试验 取“2.1.3”项下同一浓度氯雷他定溶液,按“2.1.1”项下色谱条件连续测定6次,记录峰面积。见表2。

表2 精密度试验结果

2.1.5 包合物含量测定 称取包合物适量(约含氯雷他定100 mg),置于100 ml量瓶中,加蒸馏水溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1 ml置于100 ml容量瓶中,用流动相稀释刻度,摇匀,照“2.1.1”项下测定氯雷他定的含量,按照下列公式计算包合物含药量(%):

包合物含量(%)=样品中含药量/样品量×100%

包合率(%)=包合物样品含药量/投入药品量×100%

2.2 氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物的制备及工艺优化

2.2.1 氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物制备的基本工艺 称取HP-β-CD 9.00 g置于小烧杯中,加入20 ml蒸馏水,于恒温磁力搅拌器内搅拌使HP-B-CD溶解,40 ℃保温。另称取氯雷他定原料药0.766 g缓缓加入HP-β-CD溶液中,在40 ℃下不断搅拌(搅拌转速300 r/min),连续搅拌包合1 h,抽滤,得氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物溶液,滤液喷雾干燥,得疏松状的颗粒,即氯雷他定羟丙-β-环糊精包合物颗粒[9-12]。

2.2.2 氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺的正交试验优化 为得到最佳包合物制备工艺,采用正交设计试验[13-15],对影响包合工艺的主要因素氯雷他定与HP-β-CD的投料摩尔比A、包合时间(h)B、搅拌速度(r/min)C和包合温度(℃)D分别选择三个水平 A1(1 ∶ 3)A2(1 ∶ 4)A3(1 ∶ 5),B1(1)B2(2)B3(3),C1(300)C2(500)C3(800),D1(40)D2(50)D3(60)进行考察, 以氯雷他定的包合率为指标, 确定最佳制备工艺。正交试验因素见表3。

表3 正交试验因素、水平表

根据正交表L9(34)的9种试验方案,制备氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物,测定其包合率。结果见表4。

表4 L9(34)正交实验方案和结果

由试验结果分析各因素各列水平的情况:第1列A因素:K2>K3>K1,极差最大,为影响包合率的主要因素;第2列B因素:K3>K1>K2, 该因素对包合率影响较小;第3列C因素:K2>K3>K1,极差最小,说明对包合率影响最小;第4列D因素:K3>K2>K1,对包合率影响不大。综合考虑各因素对包合率的影响,筛选出投料比1∶4,包合时间3 h,搅拌速度500 r/min,温度60 ℃为氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物最佳制备工艺。

2.2.3 氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物样品制备 为验证本品最佳制备工艺,称取HP-β-CD 12.0 g置于小烧杯中,加入20 ml蒸馏水,于恒温磁力搅拌器内搅拌使HP-β-CD溶解,60 ℃保温。另称取氯雷他定原料药0.766 g缓缓加入HP-β-CD溶液中,在60 ℃下不断搅拌,连续包合3 h,抽滤,得氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物溶液,将滤液喷雾干燥,得疏松状的颗粒,即氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物。该工艺制备的包合物包合率见表5。

表5 A2B3C2D3最佳制备工艺包合率试验结果

2.3 稳定性试验

2.3.1 加速试验 称取一定量的氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物和氯雷他定原料药适量,分别置于开口称量瓶中,在(40±2) ℃,RH 75%条件下放置5、10 d,测定氯雷他定含量,结果见表6。实验结果表明,氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物在高温条件下具有较好的稳定性。

表6 样品加速试验含量检测结果

2.3.2 溶出度试验 称取氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物与氯雷他定原料药和HP-β-CD的混合物适量(约含氯雷他定10 mg),用滤纸包裹后置于干燥转篮内。采用溶出度测定法第一法,转速100 r/min,平稳后,将转篮降入溶出杯中,溶出杯中介质为蒸馏水900 ml,并保持(37±0.5)℃恒温,于45 min取样5 ml,经0.45 μm的微孔滤膜过滤后,取20 μl注入HPLC,按外标法计算,氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物中氯雷他定溶出度为97.67%,氯雷他定和HP-β-CD的混合物中氯雷他定溶出度为13.56%。实验结果表明,氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物溶出度较好。

2.4 结果

①制成氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物提高了氯雷他定在水中的溶解度。②按正交试验方法进行工艺摸索试验,氯雷他定羟丙基β-环糊精包合物的最佳包合工艺为投料比1∶4,包合时间3 h,搅拌速度500 r/min,温度60 ℃,该工艺可制备所得的包合率较高。③加速试验结果表明,氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物具有很好的稳定性,氯雷他定原料稳定性较差;溶出度试验结果表明,氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物溶出度较好。

3 讨论

采用正交试验法,对影响包合工艺的主要因素进行摸索试验,优化得到了最佳制备工艺,加速和溶出试验证明,氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物较稳定,且溶出度较高。由于本品放大生产过程后可能导致工艺控制不稳定,建议对产品进行预中试放大,摸索确定大生产工艺参数范围,为大生产提供参数依据及数据积累。

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