张苏贤 潘宝峰 张伟伟 杨克敏 许敏 韩虹宇 张天嵩

（上海市静安区中心医院中医科，上海 200040）

成人咳嗽持续时间≥8周者（儿童咳嗽时间≥4周）称为慢性咳嗽，其病因繁多且涉及多个系统和器官，诊治困难。在国内呼吸专科门诊中，慢性咳嗽患者约占1/3以上。欧美[1-4]、日韩[5-6]等均相继制定慢性咳嗽的诊治指南、并不断定期更新，国内也制定了关于咳嗽的中医药诊疗共识[7]。当慢性咳嗽无明确病因（不明原因或特发性慢性咳嗽），或者患者即使接受了咳嗽程序化干预和治疗而咳嗽持续存在，则称为难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）[8-9]。CRC占慢性咳嗽的5%～12%[10]，由于症状迁延不愈，疗效欠佳，给患者造成巨大的痛苦，是棘手的医学治疗难题[11]。本课题组在多年的理论和临床研究基础上，提出以燥湿为纲辨治慢性咳嗽的中医药治疗思路，并应用具有滋燥两用功能的定咳汤加减在临床上治疗慢性咳嗽，取得较好疗效[12]。本研究采用单臂纵向设计，初步观察本方治疗CRC的疗效，旨在丰富中医药治疗CRC的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月—2019年12月上海市静安区中心医院中医科收治的18～70岁CRC患者75例，均符合《咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）》[7]和《咳嗽中医诊疗专家共识意见（2011版）》中的相关诊断标准[13]，且已按指南[7]采用现代医学治疗方法处理但效果不明显。所有受试者均自愿签署书面知情同意书。其中上气道咳嗽综合征（UACS）患者11例，咳嗽变异性哮喘（CVA）患者10例，胃食管反流性咳嗽（GERC）患者2例，变应性咳嗽（AC）患者34例，间质性肺疾病（ILD）患者3例，原因不明者15例；男性9人（12.00%），女性66人（占88.00%）；年龄23～84岁，平均（58.00±13.00）岁；病程2个月～48个月，中位数3个月；基线咳嗽视觉模拟评分法（VAS）评分平均为（6.58±1.13）分。排除：①妊娠或哺乳期妇女；②合并严重心、肝、肾系统疾病者。

1.2 方法

基于病证结合专病专方的辨证加减和（或）随症加减治疗。所有患者均予以定咳汤加减治疗[12]。基本方：海蛤壳24 g、海浮石12 g、蝉蜕9 g、麦冬30 g、制半夏12 g、桃仁12 g、杏仁9 g、神曲12 g、炙甘草6 g。加减法：（1）辨证加减按《咳嗽中医诊疗专家共识意见（2011版）》标准[13]分类：风寒咳嗽者加炙麻黄9 g、细辛3 g；风热咳嗽者加桑叶30 g、连翘12 g；风燥咳嗽者加蒺藜12 g、防风9 g；肺燥咳嗽者加沙参30 g、桑叶30 g；肝火燥咳者加丹皮9 g、栀子9 g；中焦湿热咳嗽者加黄连3 g、黄芩9 g、厚朴6 g；痰热咳嗽者加黄芩9 g、桑白皮30 g；痰湿咳嗽者加陈皮9 g、苏子12 g、薏苡仁30 g；寒痰咳嗽者加麻黄9 g、细辛3 g、干姜6 g、五味子9 g；阳虚咳嗽者加鹿角12 g、麻黄9 g、熟地9 g、细辛3 g；阴虚咳嗽者加生地15 g、沙参15 g。（2）随症加减：咳嗽甚影响睡眠者加紫菀12 g、款冬花12 g、五味子9 g，诃子9 g；咽痒甚者加威灵仙15 g、蝉衣9 g；胸骨后不适者加瓜蒌12 g、薤白12 g；胸骨后气上冲感者加桂枝9 g、枳实9 g；上腹部不适者加茯苓30 g、陈皮9 g。常规水煎300 ml，每日1剂，分早晚两次分服，治疗8周，每周进行随访1次。采用单臂重复测量设计，以VAS评价咳嗽程度[7]，并在治疗后4周及8周评价效果。

1.3 疗效评价

总体疗效判定采用国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》进行判定[14]：咳嗽及临床体征消失为治愈；咳嗽减轻，痰量减少为有效；症状无明显改善为无效。

1.4 统计学方法

数据由专人收集，双人双录入。定性资料采用比例表示；计量数据以±s或以“中位数（上下四分间距差值）”表示。采用重复测量方差分析（analysis-ofvariance，ANOVA）法判断不同时间点VAS评分总体差异[15]，因重复测量数据为非独立数据，若不做球对称检验，采用最保守的Lower-bound校正方法[16]；不同时间点VAS评分两两比较，差异及相应标准误以Delta法计算[17]，相应P值及95% CI采用Bonferroni法校正[18]。以上统计采用stata13.1 for windows软件包的anova命令和margins命令完成。

2 结果

2.1 总体疗效

8周疗程后，75例患者中治愈4例（5.33%），有效69例（92.00%），无效2例（2.67%）。

2.2 VAS评分变化

VAS评分在治疗4周后为（3.55±1.44）分，8周后为（2.09±1.35）分。经典方差分析结果如表1所示，不同时间效应的重复测量方差分析如表2所示，发现即使采用最保守的Lower-bound校正方法（在Stata软件对应为Box’s conservative法），均提示不同时间点VAS评分差异具有统计学意义（F=337.61，P＜0.001）；两两比较如表3所示，结果显示经过本方案干预后第4周和第8周，VAS评分较基线明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

表1 方差分析结果

表2 不同时间效应重复测量数据方差分析

表3 不同时间点VAS评分两两比较（Bonferroni法）

3 讨论

本课题组在多年临床过程中体会到，仅仅遵循明代名医张景岳的表里为纲辨治思路治疗慢性咳嗽，则难以中鹄。受清代医家石寿裳“燥湿二气为百病纲领”的学术思想启发，以燥湿为纲辨治慢性咳嗽，通过近二十年的临床观察和验证发现方法可行，取效尚可[13]。张天嵩教授针对慢性咳嗽病机特点，通过复习历代中医咳嗽相关文献，研读国内外与咳嗽相关的诊疗指南，结合多年临床观察，拟定通治慢性咳嗽的定咳汤，基本药物组成有海蛤壳、海浮石、蝉衣、麦冬、制半夏、桃仁、杏仁、茯苓、神曲、甘草。本方吸取了神效散、麦门冬汤、双仁丸、磁朱丸等古方制方思路，以海蛤壳、海浮石等咸寒之品，软坚散以化老痰、软结痰、消顽痰，咸寒润下以益肾水而降虚火、降热痰，且能制胃酸以降胃逆，用于肺燥、肺饮、痰热、胃热所致慢性咳嗽均可[19]；蝉衣咸寒润燥清热，轻清搜风，与海蛤壳、海浮石相伍即是神效散之主药；麦冬甘寒，不仅能“补肺清心、泻肺润燥”，且能消痰止咳，《本草蒙筌》指出“肺燥咳声连发，须使为君”，临床上体会到CRC不论有痰无痰均可用之，但需重用，一般可用至30～60 g；半夏为降肺和胃、化痰止咳之主药，对于痰在肺胃者尤为合适，配伍麦冬即是仲圣麦门冬汤之主药；“桃仁入血分而通气，杏仁入气分而通血脉”，两者相伍即是双仁散之意也，一气一血，降肺气而止咳嗽；茯苓健脾化痰，神曲健脾和胃，助金石类和介类药物运化，且防其重镇伤胃，甘草调和诸药；全方诸药配伍，乃滋燥两用、寒热并施、相反相成之方也。临床上通过加减，可以用于咳嗽变异性哮喘、胃食管反流性咳嗽、上气道咳嗽综合征、变应性咳嗽、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等，无论燥咳、湿咳，或燥湿相兼者，均可适用。本次研究纳入75例患者中女性患者66例（占88.00%），提示CRC患者中以中老年女性多见，与文献报道一致[20-21]；同时，基于真实临床实际，选择经现代医学治疗而效果不明显的CRC患者为研究对象，以定咳汤化裁治疗后，VAS评分总体随治疗时间延长而降低，且有部分患者咳嗽完全消失，提示本方对CRC具有一定的疗效。本研究针对难治性咳嗽未采用平行随机对照研究设计，而是采用单臂重复测量设计，存在不足，但在本质上是不同时间点的自身前后对照，仍具有一定的论证强度。

总之，基于病证结合研究思路，以燥湿为辨治纲领，观察滋燥两用定咳汤的临床疗效，初步研究发现患者治疗依从性好、咳嗽症状改善明显，提示以燥湿为纲指导CRC治疗有一定效果，期望今后再通过随机对照试验进一步来证实。