张 梅 张 彤 应长江 李 伟

Graves病(Graves disease，GD)是一种自身免疫性甲状腺疾病，常累及心血管、肝脏等多系统器官损害，其中，合并血液系统损害较为常见，主要表现为白细胞计数或中性粒细胞减少[1]。抗甲状腺药物(antithyroid drugs，ATD)是我国GD治疗的首选，其不良反应之一是粒细胞缺乏症(外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L)，发生率约为0.2%～0.5%[2,3]。2007年版《中国甲状腺疾病指南》中指出，若外周血中性粒细胞计数<1.5×109/L，应立即停用ATD[4]。中性粒细胞减少症起病往往比较隐匿，部分患者临床上没有特殊的症状，除实验室检查外，难以从症状上早期察觉。一旦进展至粒细胞缺乏症，如没有给予及时治疗，可诱发严重感染、甲状腺功能亢进危象、感染性休克等，严重威胁患者的生命安全[5,6]。因此，探讨GD患者发生中性粒细胞减少症的相关因素，有助于提前预测、早期识别高危人群，通过及时干预此类人群的危险因素，防治病情进展，改善患者预后。

目前国内外关于初诊GD患者合并中性粒细胞减少的研究较多，但存在研究参数少且不一致、研究的样本量少、统计分析仅采用单变量分析方法等问题。本研究通过分析近7年来于笔者医院内分泌科住院的294例初诊GD患者，纳入可能的相关因素，充分分析初诊GD患者合并中性粒细胞减少症的独立影响因素，为临床医生早期识别高危人群并及时进行干预提供理论依据。

对象与方法

1.研究对象及分组：收集2011 年1月～2018 年11月笔者医院住院新诊断为Graves病的患者294例，其中，男性102例，女性192例，患者年龄10～79岁，平均年龄为44.24±15.37岁。根据患者是否合并中性粒细胞减少分为单纯GD组(n=179)和GD合并中性粒细胞减少组(n=115)。根据性别分为男性组(n=102)和女性组(n=192)。

2.入组及排除标准：(1)初诊Graves病的纳入标准：①符合2007年版《中国甲状腺疾病诊治指南》中制定的Graves病诊断标准[4]；②未服用过任何抗甲状腺药物；③未进行过甲状腺疾病的手术治疗；④未接受过放射性131I治疗。(2)GD合并中性粒细胞减少的纳入标准：①符合上述初诊Graves病的纳入标准；②诊断Graves病时同时满足中性粒细胞减少症的诊断标准：外周血中性粒细胞(neutrophile granulocyte，GR)计数<2.0×109/L。(3)排除标准：①甲状腺超声检查提示甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎、亚急性甲状腺炎等不符合Graves病甲状腺超声表现的病例；②合并其他可以导致白细胞计数或中性粒细胞减少的疾病；③服用过任何说明书或文献报道过可导致白细胞或中性粒细胞异常的药物；④有化学毒物、电离辐射接触史；⑤急性感染引起的白细胞或中性粒细胞异常；⑥既往有明确的糖尿病或其他内分泌系统疾病病史；⑦近6个月服用过降脂药物。

3.指标收集：收集所有入组患者的性别、年龄，实验室指标包括游离三碘甲状原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)；空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)；低密度脂蛋白(LDL)等。

结 果

1.单纯GD组与GD合并粒细胞减少组各项指标比较：与单纯GD组比较，GD合并粒细胞减少组女性所占比例升高(76.52% vs 58.10%，χ2=10.487，P=0.001)，FT3、FT4、TgAb、TPOAb及TRAb水平均升高，TC、TG、LDL水平降低，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 单纯GD组与GD合并粒细胞减少组各项指标比较

2.不同性别GD患者各项指标比较：与男性组比较，女性组合并中性粒细胞减少症所占比例更高(45.83% vs 26.47%，χ2=10.487，P=0.001)；与男性组比较，女性组WBC、GR计数降低，FT3、FT4、TgAb、TRAb及HDL水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；男性、女性两组患者的年龄、TSH、TPOAb、FPG、TC、TG、LDL比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 不同性别GD患者各临床指标比较

3.初诊GD患者合并中性粒细胞减少症的危险因素分析：以是否发生中性粒细胞减少为因变量，以患者的性别、年龄、FT3、FT4、TgAb、TRAb、TPOAb、FPG、TC、TG、HDL、LDL为自变量，行单因素Logistic回归分析。结果显示，女性、FT3、FT4、TRAb为初诊GD患者合并中性粒细胞减少症的危险因素(OR>1，P<0.05)，TC、TG、LDL则为初诊GD患者合并中性粒细胞减少症的保护因素(OR<1，P<0.05，表3)。将以上单因素Logistic回归分析有统计学意义的指标筛选出来纳入多因素Logistic回归分析。结果显示，女性、FT4、TRAb是初诊GD患者发生中性粒细胞减少症的独立危险因素(OR>1，P<0.05，表4)。

表3 初诊GD合并中性粒细胞减少症的单因素Logistic回归分析

表4 初诊GD合并中性粒细胞减少症的多因素Logistic回归分析

讨 论

既往多项研究表明，甲状腺激素水平与GR计数呈负相关[7,8]。本研究中高水平的FT4与初诊GD患者中性粒细胞减少症风险的增加独立相关。Aggarwal等[9]的一项前瞻性研究发现，单纯给予ATD治疗可以纠正新诊断GD患者轻中度的中性粒细胞减少，这与甲状腺激素浓度降低有关。此外，一项动物实验研究发现，高浓度的甲状腺激素促使家兔体内的中性粒细胞向血管边缘池聚集，影响粒细胞的分布，从而导致外周血循环中性粒细胞减少，但尚未阐明具体机制[10]。

笔者的研究表明，TRAb是影响初诊GD患者发生中性粒细胞减少症的独立危险因素，与何珂等[11]报道结果一致。之前也有研究表明，在GD所致的中性粒细胞减少症患者中，中性粒细胞与TRAb呈负相关，但这些研究并没有控制混杂因素进行深入探讨[8,12]。目前关于高水平的TRAb引起中性粒细胞减少症发生的机制尚不清楚。有研究认为TRAb与TSHR的亲和力和作用时间均强于TSH，TSHR除表达于甲状腺滤泡细胞表面之外，还广泛存在于如胚胎干细胞、外周血细胞、骨骼等多种甲状腺之外的细胞和组织上[13,14]。TRAb可能通过持续刺激中性粒细胞的TSHR诱发免疫损伤，从而导致中性粒细胞减少[11]。

GD是一种自身免疫性甲状腺疾病，与大部分自身免疫性疾病的临床特点一样，女性发生率明显高于男性[15]。本研究结果显示，女性是GD患者合并中性粒细胞减少症的独立危险因素。但性别是否会影响初发GD患者中性粒细胞减少症的发生，目前的研究仍未达成共识，笔者认为原因可能与研究选取的地区、人种以及样本量不同有关。

国内外研究表明,GD存在明显的性别差异。Magri等[16]将294例新诊断为GD的患者按性别分组进行研究，结果发现，男性、女性两组患者在发病年龄、FT3、FT4及TRAb水平比较差异无统计学意义。姬文娜等[17]对727例GD患者研究发现，女性组FT4、TRAb水平更高，而FT3、TGAb及TPOAb水平在男性、女性两组间比较,差异无统计学意义。本研究为观察不同性别GD患者临床指标的差异，进一步将男性、女性分组进行研究，结果显示，与男性组比较，女性组FT3、FT4、TRAb、TgAb水平升高，与既往部分研究结果一致。GD患者血清FT4、TRAb与中性粒细胞减少症的发生密切相关，FT4、TRAb水平越高，合并中性粒细胞减少症的风险越大，而本研究女性组GD患者甲状腺激素、TRAb水平明显高于男性组，这在一定程度上解释了为何女性GD患者更易合并中性粒细胞减少症。

此外，本研究存在一定的局限性，虽然精心选取笔者医院新诊断、未经ATD治疗的GD患者作为研究对象，并对可以引起中性粒细胞异常的疾病的患者予以排除，然而，相应的检测或检查并无法完全地排除这些患者。本研究为单中心病例对照研究，研究对象均为住院患者，存在一定的选择偏倚。因此，本实验结果仍需多中心、大样本的前瞻性研究加以验证。

综上所述，女性、FT4、TRAb是影响初诊GD患者发生中性粒细胞减少症的独立危险因素。因此，在临床工作中，对于甲状腺功能亢进病情控制不佳、TRAb水平高的女性患者，应警惕中性粒细胞减少症的发生，通过及时干预相关危险因素，防治病情进展，降低疾病所造成的危害。