孙 珣 胡小义 周 健 李 想 韩 园 刘 鹤 曹君利

术后谵妄是老年患者外科手术后最常见的并发症之一，主要表现为注意力下降，睡眠-觉醒周期紊乱及波动性意识水平改变等，与住院时间延长、丧失独立性、认知功能下降和死亡风险增加有关[1]。术后谵妄的具体病理生理机制尚不明确，预警生物学指标的确定与筛选有助于其早期诊断与机制探索。现有研究表明，患者术前免疫营养状况与患者术后谵妄及预后有关，但现有的相关筛选工具如格拉斯哥预后评分、老年营养风险指数等均临床应用有限，且在老年非心脏手术患者中尚未达成共识[2, 3]。营养控制状况评分是基于血清白蛋白、总胆固醇和外周血淋巴细胞总数的变量(表1)，其3个参数分别反映患者的蛋白代谢、脂代谢和免疫功能情况，可以用于住院患者营养不良的早期筛查及治疗过程中营养状态的动态监测，适用于所有人群[4]。本研究旨在探究营养控制状况评分能否作为预测老年非心脏手术患者术后谵妄的生物学参数，从而及早行个体化营养免疫干预，改善患者预后。

表1 CONUT评分标准

资料与方法

1.研究对象：该研究已通过徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会批准(伦理号:XYFY2019-KL198-01)。选取2019年3～8月在徐州医科大学附属医院择期行非心脏手术的老年患者530例。纳入标准：①年龄≥60岁；②预计住院时间至少3天；③术前采用简易智力状态检查(MMSE)量表(满分30分)筛选患者，其中要求文盲(即未受教育)MMSE≥17分、小学(受教育年限≤6年)MMSE≥20分、中学或以上(受教育年限>6年)MMSE≥24分；④全身麻醉行择期非心脏手术患者。排除标准：①视力、听力或运动功能(如偏瘫)的显著损伤，不能进行良好的交流、不能明确表达自己意思或不配合研究者；②既往患有明确的神经系统疾病、精神病病史者或存在人格异常，如阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化症、精神分裂症、抑郁症等；③1年内有严重创伤或重大手术史；④严重身体疾病和药物依赖、酗酒史；⑤有重要器官功能障碍史。

2.数据收集：术前信息包括性别、年龄、教育程度、美国麻醉医师协会(ASA)分级、查尔森合并症指数(CCI)、简易精神状态检查(MMSE)、既往合并疾病(高血压、糖尿病等)、吸烟史、饮酒史、实验室检查结果、恢复质量评分(QoR-40)等，术中信息包括手术类型、手术持续时间、麻醉持续时间、术中出入量(指术中输注晶体量、胶体量，输血量，出血量和尿量)、是否发生低血压等，术后信息包括术后是否发生谵妄、是否入ICU、是否发生手术相关并发症(手术切口相关并发症、肺部并发症等)、实验室检查结果及恢复质量评分等。

3.谵妄评估：术后第1～3天，每天两次，由经过训练的随访人员采用CAM(CAM-ICU)法评估。患者术后3天内至少有1次谵妄诊断阳性即被定义为发生术后谵妄[5]。

结 果

研究期间筛选1432例患者，共有530例患者符合纳入标准并签署知情同意书，其中谵妄组122例，非谵妄组408例，术后3天内老年非心脏手术患者中术后POD的发生率为23%。

1.基线指标比较：两组年龄、CCI评分、MMSE评分、术前及术后恢复质量问卷评分、手术麻醉时长、术中出血及输血量、手术类型、术后入ICU人数及术后发生手术相关并发症比较，差异有统计学意义(P<0.05，表2)，两组实验室检查中术前血红蛋白、总胆固醇、术后淋巴细胞计数、术前CONUT评分比较，差异有统计学意义(P<0.05，表3)，其他基线资料比较，差异无统计学意义。

表2 倾向性匹配分析前的患者基线数据[n(%),M(Q1,Q3)]

表3 倾向性评分匹配前患者实验室检查[M(Q1,Q3)]

2.老年非心脏手术患者危险因素分析：将术前营养控制状况评分作为连续变量，进行单因素分析显示，营养控制状况评分每增加一个单位，术后谵妄的风险明显增高(OR=1.238，95%CI：1.092～1.403，P=0.001)。经多重共线性检验，术中失血量与输血量之间(Spearman相关系数为0.209，P=0.000)；手术时长与麻醉时长之间(Spearman相关系数为0.969，P=0.000)；术前总胆固醇与营养控制状况评分评分之间(Spearman相关系数为-0.592，P=0.000)；术后淋巴细胞计数与术前营养控制状况评分之间(Spearman相关系数为-0.213，P=0.000)存在明显共线性，排除预测能力较低变量，将单因素Logistic回归分析中P<0.1的变量纳入到多因素回归中。校正其他影响因素后结果显示，术前CONUT评分每增加一个单位，术后谵妄的风险明显增加(OR=1.156，95%CI：1.001～1.335，P=0.048)。多因素Logistic回归结果显示，年龄(OR=1.047，95%CI：1.009～1.087，P=0.015)、术前CONUT评分(OR=1.156，95%CI：1.001～1.335，P=0.048)、手术时长(OR=1.003，95%CI：1.000～1.006，P=0.023)、术后入ICU(OR=2.123，95%CI：1.228～3.669，P=0.007)、发生术后并发症(OR=1.916，95% CI：1.117～3.287，P=0.018)是老年非心脏手术患者术后谵妄的独立危险因素(表4)。

表4 单因素及多因素Logistic回归分析

3.应用倾向性评分匹配探讨营养控制状况评分与老年非心脏手术患者术后谵妄的相关性：除了术前营养控制状况评分外，其余变量进行了倾向性评分匹配后，两组基线数据及实验室检查结果比较差异无统计学意义(P>0.05)，倾向性评分匹配后结果显示,术前营养控制状况评分升高使术后谵妄的发生增高(OR=1.237，95% CI：1.031～1.485,P=0.022，表5)。

表5 倾向性评分匹配后术前营养控制状况评分与术后谵妄的关系

讨 论

本研究表明，术前营养控制状况评分与老年非心脏手术患者术后谵妄相关，术前营养控制状况评分增高显著增加术后谵妄发生率。其他术后谵妄的危险因素主要包括高龄、手术时长延长、术后入ICU，术后发生其他手术相关并发症。

术前营养控制状况评分由3项临床常用的检验值组成，这3项检验结果分别是蛋白储备、免疫炎症状态以及热量消耗的反映指标。血清白蛋白水平是简便且有效的营养评价参数，不仅能反映机体的营养状况，Aβ淀粉样蛋白与术后谵妄的相关性已有试验证实[6]。血清白蛋白可以结合和谵妄发生相关的Aβ淀粉样蛋白，抑制其聚集、纤维化，降低Aβ神经毒性[7]。免疫系统的激活和炎性标志物的产生是术后谵妄发生的显著特征。有研究表明，患者谵妄时的血清和脑脊液中可以检测到几种特定的细胞因子和炎性标志物[8]。而在各种应激(如手术、创伤等)下，免疫系统的生理反应以中性粒细胞增加和淋巴细胞减少为特征，急性淋巴细胞减少属于机体正常应激反应，慢性淋巴细胞减少会导致儿茶酚胺、皮质醇水平上升，淋巴组织的淋巴细胞再分配，加速细胞凋亡，产生有害的炎症状态[9]。CONUT评分和其他预后指标不同之处在于将血清胆固醇浓度纳入评价系统。血清胆固醇的升高影响颅内胆固醇平衡，可造成微小血管的缺血改变，而颅内慢性缺血与认知功能损害有关[10]。同时胆固醇也与谵妄相关的生物学标志物β淀粉样蛋白增加有关[11]。因此,CONUT评分在对老年非心脏手术患者术后谵妄的预测中具有操作简便、价格低廉且效果可靠等优势，可以为临床医生提供预后相关信息并指导制定个体化的治疗方案。

高龄是术后谵妄的高危因素已得到共识,本研究也得出相同结果。随着年龄的增长，脑组织出现退行性变，中枢神经递质如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、肾上腺素、氨基丁酸的含量改变是发生谵妄的一个重要原因[12～14]。主要表现为以下几个方面：①随着年龄的增长，老年患者脑内细胞进行性凋亡，脑功能下降，脑内神经递质合成酶活性下降和受体数量的减少；②以脑萎缩、脑白质损害等为主要表现的血-脑脊液屏障的受损，脑组织进行性退化，脑血流量减少，脑内葡萄糖的代谢能力下降，大脑自主调节能力下降，且伴随着其他器官不同程度的退行性改变，体内各种血压调节机制敏感度降低，使老年患者在诱导期易致低血压，即使术中短暂的低血压状态，也可能导致老年患者脑组织缺血缺氧的发生；③脑内小胶质细胞活化明显，神经元微环境变化，炎性细胞因子水平升高，在外周炎症刺激下产生更强烈而持久的炎性反应，从而导致谵妄的发生[15, 16]。

本研究也存在一定的局限性：(1)未能连续监测患者术后的白蛋白、胆固醇、淋巴细胞计数等血液指标，没有动态评估患者的营养状态，下一步试验中应当完善患者的动态营养状态监测。(2)本研究为单中心研究，样本量较小，仍需要多中心大样本的研究提高研究证据强度。

综上所述，术前营养控制状况(CONUT)评分可能是老年非心脏手术患者术后谵妄的预警生物学指标。对此，应术前常规评估患者免疫及营养指标，术前积极抗感染，控制炎性反应，必要时行个体化营养免疫干预，预防术后谵妄，改善患者预后。