金光勇 梁栋诚 翁倩萍 方春晓 席绍松

脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[1]。大脑是脓毒症的常见受损靶器官之一，超过一半的脓毒症患者可发生脓毒症相关性脑病(sepsis associated encephalopathy，SAE)[2]。SAE具有较高的发生率和病死率，更重要的是，SAE幸存者可能会遭受永久性或不可逆性认知障碍，从而导致行为改变、生活质量恶化或早逝[3～5]。关于SAE的发病机制尚无统一认识[6]。因此研究SAE发生、发展的危险因素意义重大。由于预期寿命的增加和出生率的下降，世界范围内的老年人口正在增加[7]。到2050年，全球范围内年龄在60岁以上的人数预计将增加1倍(达到18亿)，并且年龄在80岁或以上的人数预计将增加3倍(达到4.25亿)[8, 9]。老年人群患脓毒症的风险更高[6]，且增加了脓毒症患者的死亡风险[10]。实际上，SAE在年轻人中很少见，但在一般人群中其发生率很高[11]。目前较少有研究报道老年SAE的临床特点、危险因素。本研究通过对老年脓毒症患者进行回顾性研究，探讨老年SAE的临床特征及其发生的危险因素。

资料与方法

1.患者选择：选择2018年7月～2020年1月入住浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院重症医学科的老年脓毒症患者为研究对象。入组标准：①老年患者：年龄≥60岁；②脓毒症：符合脓毒症3.0诊断标准；③SAE诊断标准：本研究以格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)得分<15或出现由重症医学科意识模糊评估法(confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU)确认的谵妄表现[如注意力不集中、定向障碍、思维改变、精神运动减慢和(或)躁动]作为SAE的判断标准。镇静剂的临床应用、脑器质性疾病、潜在的神经系统损伤等因素都会影响SAE的诊断，因此诊断SAE需排除脓毒症以外的其他影响因素[12]。排除标准：①药物或毒物作用(镇痛镇静药物、乙醇、一氧化碳、环磷酰胺等)；②电解质紊乱；③代谢紊乱(低血糖、糖尿病酮症酸中毒、肝性脑病、肺性脑病、尿毒症性脑病等)；④原发性中枢神经系统疾病(脑膜炎、脑炎、脑脓肿、脑出血、脑梗死等)；⑤非感染性全身炎性反应的情况(烧伤、严重急性胰腺炎、外伤等)[2]。

2.数据收集：研究对象在诊断脓毒症时即收集以下数据：①一般资料：姓名、年龄、性别、住院号；②疾病类型：内科疾病、急诊手术、择期手术；③基础疾病：高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、慢性肝病、慢性肾病、恶性肿瘤；④疾病严重程度：急性生理与慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)；⑤感染部位：呼吸道感染、消化道感染、腹膜炎、泌尿系感染、血流感染等；⑥致病微生物：G+菌、G-菌、真菌；⑦实验室检查包括：外周血白细胞计数(WBC)、降钙素原浓度(procalcitonin，PCT)、血小板计数(PLT)、血细胞比容(HCT)、血钠浓度(Na)、血肌酐(Cr)。

结 果

1.一般临床资料：纳入脓毒症患者143例，排除63例患者后(非老年患者38例、镇静剂相关的认知损害11例、中枢神经系统感染4例、急性脑血管病7例、代谢性脑病3例)，本研究纳入老年脓毒症患者共80例，其中SAE组共59例，即老年SAE发生率为73.75%，其中男性37例,女性22例，患者平均年龄81.22±8.05岁。非SAE共21例，其中男性15例,女性6例，患者平均年龄80.95±7.69岁。SAE组患者与非SAE组患者的年龄比较，差异无统计学意义(P=0.895)。两组患者合并冠心病的比例、SOFA、APACHEⅡ比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 患者一般资料比较

2.感染部位、病原菌、生化指标比较：SAE患者呼吸道感染(84.75% vs 57.14%,P=0.015)、血流感染(27.12% vs 4.76%，P=0.033)的比例高于非SAE组。两组患者其余感染部位比例、病原菌构成比方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。SAE组患者降钙素原浓度[5.87(0.73，20.71)vs 23.86(5.97，74.77)，P=0.013]低于非SAE组(表2)。

表2 感染部位、病原菌、生化指标比较

3.多因素分析：老年脓毒症相关性脑病发生的危险因素：以老年脓毒症患者是否发生脑病作为因变量，以下因素作为自变量进行二分类Logistic回归分析(表3)，基础疾病合并冠心病、SOFA、APACHEⅡ、呼吸道感染、血流感染、PCT。APACHEⅡ(OR=1.266, 95%CI:1.080～1.485，P=0.004)是老年脓毒症患者发生SAE的独立危险因素。

表3 老年脓毒症患者发生SAE的Logistic回归分析

讨 论

脓毒症相关性脑病(SAE)是重症患者常见的脑病类型之一，其具有广泛的神经系统表现，例如认知功能和意识障碍，注意力不集中，人格变化和抑郁[2，13]。另外，SAE目前仍是一种排除诊断的综合征，缺乏特定的诊断测试[14]。因为SAE临床表现的广泛性、诊断的非特异性，所以很难评估SAE的患病率，尤其是目前较少有研究报道老年SAE的流行病学特点。近年来回顾性研究提示，43.6%～53.0%的脓毒症人群(包括老年、非老年患者)会发生SAE[15,16]。本研究发现老年脓毒症群体中发生SAE的比例为73.75%，需要进一步开展大样本量研究探讨老年人群SAE的发生率情况。

本研究发现老年脓毒症患者入住ICU的主要原因是内科疾病，这与现有研究相仿[12, 15, 16]。同时，本研究认为老年脓毒症发生SAE与患者疾病类型无明确相关性，该结果与张丽娜等[12]以及近期的研究吻合[15, 16]。但Sonneville等[16]认为内科疾病脓毒症患者发生SAE的比例更高。仔细研究结果数据后发现，本研究中患者疾病类型的比例差异无统计学意义，且两者样本量均偏小，而Sonneville等[16]的研究为较大样本量的多中心研究，因此样本量大小可能是造成不同统计学结果的因素，未来可进行Meta分析或者开展大样本研究以明确患者疾病类型与SAE发病之间的关系。

患有基础疾病的人群更可能发生中枢神经系统并发症，这些基础疾病包括高血压、糖尿病、急性肾损伤、COPD等[15,17,18]。因此，笔者评估了常见基础疾病对老年SAE发生的影响，结果提示老年SAE基础合并冠心病的比例更高，其因果关系需进一步研究，但是高血压、糖尿病、慢性肝病、慢性肾病、恶性肿瘤等基础疾病与老年SAE发生的相关性不明显。近期的多中心研究认为金黄色葡萄球菌是与SAE相关的病原体，而与感染源或菌血症无关[16]。本研究中单因素分析提示老年SAE可能与呼吸道感染、血流感染相关，但与病原微生物种类无相关性，进一步进行Logistic回归分析后发现，老年脓毒症患者是否发生SAE与感染部位无相关性，两次分析结果不同考虑由混杂因素所致。通过单因素分析，笔者发现PCT与老年SAE的发生存在相关性，但多因素分析不支持该结果，考虑存在混杂因素。最重要的是，通过单因素分析本研究发现SOFA、APACHEⅡ越高的老年脓毒症患者发生SAE的可能性越大，调整基线资料后进行Logistic回归分析发现较高的APACHEⅡ是老年脓毒症患者发生SAE的独立危险因素。老年脓毒症患者的疾病严重程度与脑病的发生密切相关。

当然，本研究存在一定局限性。一方面，本研究是一项回顾性病例对照研究，本研究发现的危险因素与老年SAE之间的因果关系需要进一步的前瞻性研究加以证实；另一方面，本研究的样本量偏小，统计学处理时自由度偏低，这可能会影响统计结果。

综上所述，在脓毒症患者中，SAE具有较高的发生率，且预后不佳。较高的APACHEⅡ是老年脓毒症患者发生SAE的独立危险因素。未来需要更多高质量研究进一步探讨老年SAE的流行病学特点、危险因素。