段亚威 柴昊 安一方 李付礼 张伟 孙永强

【摘 要】 原发性骨质疏松症为中老年常见病之一，后期往往出现严重的并发症。中医药治疗原发性骨质疏松症大多依据“肾主骨生髓”理论，但从历代医家的论述中发现，血瘀病机在发病过程中也发挥着重要作用，现代临床研究证实血瘀是原发性骨质疏松症的独立危险因素。从中医对原发性骨质疏松症的认识、血瘀与原发性骨质疏松症的研究、活血化瘀法与原发性骨质疏松症等血瘀理论出发对相关文献进行探讨，认为血瘀病机在原发性骨质疏松症中具有重要作用。

【关键词】 原发性骨质疏松症;血瘀;活血化瘀法;血管骨偶联;网络药理学

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是常见的老年性疾病，早期症状不明显，后期往往会引起骨折等并发症。虽然，国内外颁布了许多有关OP的诊疗指南;但在临床实践中，OP的诊疗率仍普遍较低[1]，患者依从性也较差。中医药治疗OP具有独特的优势，能够在一定程度上提高患者依从性。近年来，有关中医药治疗OP的研究越来越多，从理论研究到临床与基础研究都取得了较大进步[2]。中医论治原发性OP多从肝肾角度出发。大量研究显示，血瘀也是OP防治中的重要环节[3]。随着研究的不断深入，从瘀论治原发性OP将是防治的重要方向，故本文从血瘀角度对原发性OP进行论述。

1 中医对原发性OP的认识

中医学认为，原发性OP多与“骨痿”“骨痹”“骨枯”等病名有关，《素问·痿论篇》提到：“肾气热……骨枯而髓减……发为骨痿。”本病是一种涉及多脏腑、多因素的全身性疾病，其中肾精亏虚是基本病机，并与肝虚、脾虚、血瘀等密切相关[4]。中医学认为，肾主闭藏，藏精而不泄，精生气而为肾气，肾气为先天之气，为人体生长发育的原动力，同时也决定着骨的强弱。《黄帝内经》中就有关于“肾为闭藏之本……生骨髓……主骨”的描述;《医经精义》中也提到了肾精与骨髓及骨骼之间的关系，进一步阐明了骨骼的物质基础在于肾精，肾精充足则髓足骨强，肾精亏虚则髓减骨弱。现代研究也表明，肾虚证患者的骨密度明显减少，同时肾虚作为影响因素可引起内分泌功能紊乱，继而影响相关因子的调控，同时肾虚也会造成体内钙磷代谢紊乱，进而影响骨骼代谢[5-7]。

中醫学把肝与肾的关系总结为“肝肾同源”。若失血过多或过劳、久病伤及肝血可致阴血亏虚，肝血不足则精失所养，髓枯筋燥，骨骼痿软，发为本病[8]。现代研究表明，慢性肝病可能通过维生素D及钙磷代谢、细胞因子等影响骨代谢[9]。脾为后天之本，主运化，为气血生化之源，脾肾先后天相互资生。脾运化正常，则气血生化有源，肾精充足，骨髓得养;若因各种原因导致脾运化无常，则肾精缺乏后天之精充养，日久致髓减骨枯，发为骨痿。现代研究认为，中医学的“脾”除了消化功能，还与物质能量代谢、免疫系统、神经调节系统、微循环系统等密切相关[10]，从而影响骨矿物质的吸收，导致OP的发生。

2 血瘀与原发性OP

《灵枢·本藏》中认识到气血的功能在于“濡筋骨，利关节”，《景岳全书》中提到人体气血充足则血行流畅，气血亏少则血流壅滞。由此可见，气血与筋骨之间存在密切关系，可以概括为骨正筋柔，气血以流。中医学认为，气可由血产生，并可摄血行血，气行则血行，气机阻滞则瘀血内生;气虚则血流缓慢亦可致瘀血产生。如情志不舒，或饮食不节，或起居不慎外感寒邪，经脉气血运行不畅，血液难以布达全身组织，骨骼失于濡养，久则血虚骨弱，发为本病。老年人气血虚衰，脏腑功能减退，尤其是绝经后妇女，“七七，任脉虚……天癸竭……”，再加上过劳、情志不遂，肾气日渐亏虚。肾气虚则血脉运行无力，日久生瘀;五脏六腑之精受藏于肾，肾虚则后天气血生化乏源，血海亏虚，血液黏滞，脉道滞塞不畅，停滞为瘀，瘀不去则新不生，骨骼失养，发为本病。可见，肾虚与血瘀常互为因果，共同致病，日久则发为OP[11]。

另外，原发性OP常见症状为腰背及周身疼痛，且疼痛持续固定。王清任认为，瘀血是“痛不移处”或“诸痹证疼痛”的主要原因。任之强[12]认为，瘀血既是OP发展过程中的病理产物，又是OP出现疼痛症状的病因。同时，在防治OP上现代医家多注重与血瘀论或瘀血论相结合[13]，可见血瘀在原发性OP发病过程中具有重要作用。

3 血瘀与原发性OP的现代研究

随着科学技术的发展，用现代方法解释中医药理论的研究成为热点。有关血瘀与原发性OP的关系，不仅有临床报道，也有相关基础研究，这为中医药防治OP提供了科学依据。我国《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2015）》中明确提出肾虚血瘀证和血瘀气滞证为常见证候[5]。隋晨晖[14]利用统计学方法计算中医证型与各发病因素的相关性，发现血瘀为出现次数最多的实证证素。万雷等[15]研究发现，广东省内373例原发性OP患者中气滞血瘀证为75例，占比高达20.11%。李健阳等[16]对1419例绝经后骨量减少妇女的临床资料进行统计分析发现，随着年龄增长，肾虚血瘀证所占比例不断上升。

除此之外，现代研究也从分子生物学角度解释血瘀与原发性OP之间的相关性。目前研究表明，血瘀出现的可能病理基础为微循环障碍、血液流变学异常、血流动力学障碍[17]。血瘀可导致患者体内骨代谢紊乱，骨转换和骨量加速降低，同时阻碍血液中的营养物质经哈弗氏系统进入骨骼，引起成骨细胞和破骨细胞代谢活性改变，骨重建失衡，从而诱发OP[18]。眭承志等[19]探讨围绝经期女性骨代谢指标与血瘀的相关性，认为血瘀程度与围绝经期女性骨代谢状况呈正相关，是引起OP的原因之一。任之强等[20]发现，血清雌二醇水平与肾虚量化评分呈负相关，血细胞参数与血瘀量化评分呈正相关，从而论证了OP肾虚血瘀量化评分与代谢水平之间的相关性。任之强等[21]还发现，血瘀能引起肾虚血瘀证患者骨代谢异常，骨转换和骨量丢失加快，并得出血瘀是OP发病的病理基础。黄海燕等[22]认为，老年男性OP的发生与血瘀密切相关，OP的严重程度受血瘀程度的影响。

另外，雌激素也与血瘀病机相关。绝经后妇女因为雌激素水平减少，导致一氧化氮（NO）的合成不足，相应地NO对内皮素的抑制作用也减弱，两者之间功能失衡，导致微血管舒缩功能障碍，进而影响骨骼微循环，形成血瘀状态，加快OP进展[23]。另一方面，雌激素通过调节脂类物质代谢影响血液流变，血流速度减慢，微血栓形成，影响骨组织正常代谢，导致骨转换率增高[24]。

此外，我国科研人员在研究血管生成和骨形成的偶联机制时发现，血小板衍生生长因子BB在偶联过程中发挥了重要作用，并提出血管生成、成骨细胞及破骨细胞的“三元调控理论”，进一步阐述了骨形成的机制，为代谢性骨病的治疗研究提供了新方向[25-26]。自此，有关血管骨偶联机制的研究日益增多。OP的发生与骨代谢密不可分，而骨代谢是基于血管与骨细胞之间的相互作用。有研究表明，血管生成在骨形成之前，血管生成和骨形成通过特殊血管、生长因子、激素、生物力学等相互偶联[27]。其中，血管内皮生长因子（VEGF）作为骨生长因子能够促进内皮细胞增殖及新血管生成，加速骨形成及重建过程，直接促进前体细胞向成骨细胞增殖、分化，在骨代谢中发挥着重要作用[28]。前面提到血瘀的病理基础之一就是微循环障碍，而VEGF能改善骨组织微循环，增强骨组织营养，提高骨密度[29]。杨迪等[30]发现，VEGF水平与骨代谢相关指标明显相关，由此认为，VEGF是女性OP的重要因素。SENEL等[31]发现，绝经后OP患者VEGF水平明显低于正常人群。因此，瘀血的产生可能与低VEGF水平有关。

近来研究发现，活血法通过调节VEGF治疗OP具有良好效果。孙宁等[32]通过研究补肾活血复方对OP模型大鼠VEGF表达的影响发现，补肾活血复方可通过调控VEGF表达水平调节骨代谢，进而治疗OP。总之，血管骨偶联机制为中医药治疗OP提供了新的思路，未来研究中可以考虑偶联机制在治疗中的作用。

4 活血化瘀法与原发性OP

基于血瘀理论在原发性OP中的作用，活血化瘀法治疗OP在临床上得到广泛研究。刘维等[33]通过随机对照法研究发现，补肾活血法能显著提高老年OP患者骨密度，同时也能明显改善患者的临床症状。徐旭东等[34]对补肾健脾、活血化瘀类中药复方联合碳酸钙D3治疗原发性OP的有效性进行系统评价时发现，中药复方联合碳酸钙D3疗效比单用碳酸钙D3更佳。赵进东等[35]研究发现，复方补肾活血颗粒能明显改善绝经后非老年OP患者的中医临床症状、骨密度和疼痛视觉模拟评分法评分。赵思怡等[36]系统评价补肾活血类中药复方治疗绝经后OP的有效性与安全性时发现，补肾活血制剂疗效显著，可改善血钙和骨密度。

由上可知，活血化瘀法在改善原发性OP患者的骨密度、血钙及疼痛症状等方面的效果得到了肯定。此外，在治疗OP相关机制方面的研究也取得了一定进展。梁学振等[37]基于网络药理学和生物信息学研究补肾活血胶囊发现，补肾活血胶囊在治疗OP的作用靶点和活性成分上具有多靶点、多成分的特点。王振等[38]认为，活血法可通过骨保护素/核转录因子-κB受体活化因子/核转录因子-κB受体活化因子配体系统重建骨代谢平衡，同时改善骨组织血供进而修复骨小梁微结构达到治疗OP的目的。陈巨鹏[39]通过Meta分析、动物实验和细胞实验3个方面发现，补肾活血方治疗绝经后OP可能与抑制骨转换速率，促进成骨细胞增殖、分化有关。许兵等[40]研究发现，补肾活血颗粒防治OP的作用，可能是通过激活Wnt/β-catenin信号通路产生的。

5 小 结

总之，从血瘀理论出发，中医药治疗原发性OP取得了较为肯定的临床效果，相关机制研究也为新药的研发提供了科学依据。但临床研究受肾主骨生髓理论影响较大，多以补肾为主，而对血瘀病机认识不够。结合中医理论及相关研究可以看出，临床上如果血瘀辨证明确应考虑以活血为主。其次，缺乏多中心、大样本的报道，也缺乏证据价值更高如双盲随机对照等相关研究。另外，有关机制研究方面更倾向于中药复方或者单味中药，其中有效成分很难进行分析研究，而且与中医整体理论不一致。随着系统生物学和网络药理学的兴起及发展，可以通过数据计算发现新基因、复方活性成分、药物新靶点及中药的创新研究，并可进行后期验证，从而提高研究效率。这为从病证結合角度出发研究中医药提供了新思路。

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收稿日期：2020-11-03;修回日期：2020-12-15