王 静，张曙萱

(徐州医科大学，江苏 徐州 221004)

妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫等，患者症状以妊娠20周后的头痛、眼花、持续上腹部疼痛、高血压、蛋白尿及水肿为主，严重者还可能出现昏迷、抽搐[1]。妊娠期高血压疾病是孕产妇、围生儿发病及死亡的重要诱因[2]。有效的检测和诊断对妊娠期高血压疾病的防治工作至关重要[3]。妊娠相关蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)是常见的大分子糖蛋白化合物，可溶性血管内皮生长因子(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)是胎盘血管生成的重要参与因子，中转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)是甲状腺素转运蛋白的一种，以上3项因子在国内外的相关研究中均被证实与高血压存在一定的相关性[4]，为分析这3项指标联合检测对于鉴别诊断妊娠期高血压疾病的临床价值，本研究选取徐州医科大学附属沭阳医院确诊的88例妊娠期高血压疾病孕妇进行了以下研究。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2018年1月至2019年12月在徐州医科大学附属沭阳医院确诊的妊娠期高血压疾病孕妇88例作为病例组，选取同期正常妊娠的妇女120例作为对照组。所有病例组和对照组的孕妇知情本研究，并自愿参加。

病例组，年龄22～38岁，平均(28.6±4.1)岁；孕周24～28周，平均(26.0±1.0)周；经产妇30例、初产妇58例。对照组，年龄22～38岁，平均(28.3±3.2)岁；孕周24～28周，平均(26.2±0.7)周；经产妇45例、初产妇75例。两组孕妇的年龄、孕周、既往分娩史比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：妊娠期高血压疾病的诊断标准参考人民卫生出版社《妇产科学》第8版中的标准。①妊娠期高血压：血压≥140/90mmHg，妊娠期20周后首次出现高血压，并于产后12周内恢复正常；尿蛋白阴性；可有上腹部不适或血小板减少；②轻度子痫前期：妊娠20周后出现血压≥140/90mmHg，且尿蛋白≥300mg/24h或(+)，可伴有上腹部不适、头痛、视力模糊等症状；③重度子痫前期：妊娠20周后出现血压≥160/110mmHg，且尿蛋白≥2 000mg/24h或(++)，血肌酐>106μmol/L，血小板<100×109/L，血清乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高，持续性头痛、视觉及神经功能障碍、腹痛等。按照患者病情将病例组分为妊娠期高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组。对照组为正常妊娠的健康妇女，均为单胎妊娠。

排除标准：①合并妇科肿瘤；②多胎妊娠；③合并免疫学疾病；④风湿性疾病患者；⑤伴有其他妊娠合并症(妊娠糖尿病)；⑥伴有感染性疾病；⑦妊娠前伴有高血压疾病。

1.3检测方法

抽取两组受检人员孕24～28周空腹静脉血各5mL，3 500r/min，15cm半径，离心8min，取上清液，冷藏备用。选用ELISA法检测两组受检人员血清PAPP-A、sFlt-1及TTR表达水平，其中PAPP-A、sFlt-1试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供；TTR试剂盒由上海仁捷生物科技有限公司提供，相关操作参照说明书进行。采用受试者工作特征曲线(ROC)分析3项指标单独和联合检测诊断妊娠期高血压疾病的价值。

1.4统计学方法

2结果

2.1病例组和对照组的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比较

病例组的PAPP-A水平显著高于对照组(P<0.05)，病例组的sFlt-1、TTR水平均显著低于对照组(均P<0.05)，见表1。

2.2不同病情的妊娠期高血压疾病患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比较

妊娠期高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表1 两组PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比较

表2 不同病情妊娠期高血压疾病患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比较

2.3 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平单独及联合检测鉴别诊断妊娠期高血压疾病的临床价值

根据ROC曲线计算结果，PAPP-A、sFlt-1、TTR分别单独检测鉴别诊断妊娠期高血压疾病的诊断价值见表3；PAPP-A、sFlt-1、TTR联合检测鉴别诊断妊娠期高血压疾病的灵敏度为97.15%、特异度为86.49%、漏诊率为2.85%、误诊率为13.51%、ROC曲线下面积AUC值为0.935，见表3、图1。

表3 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平单独及联合检测鉴别诊断妊娠期高血压疾病的临床价值

图1 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平单独及联合检测鉴别诊断妊娠期高血压疾病的ROC曲线图

3讨论

3.1 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平与妊娠期高血压疾病的相关性

妊娠期高血压疾病发生机制不明，临床存在多种学说，其中免疫学说认为妊娠属于自然半同种异体移植，这一过程成功与否与母胎间的免疫平衡有关，一旦二者平衡被破坏，患者就会出现病理妊娠并发生妊娠期高血压疾病[5-6]；遗传学说认为妊娠期高血压疾病具有遗传特征，患者可能因母系遗传的易感基因而发病[7]。这些学说均可从一定角度解释妊娠期高血压疾病，但目前尚无一种可系统解释该病发生、发展的学说。因此，临床上一直在寻找妊娠期高血压疾病的血液学预测指标，旨在为本病的防治提供有效参考[8]。

PAPP-A是胎盘蜕膜及滋养层细胞合成的一种金属螯合蛋白酶，正常妊娠女性PAPP-A表达水平随着孕程变化而变化，可于足月妊娠时达到最高值，并于分娩后快速消失[9]。PAPP-A是唐氏综合征的重要检测指标之一，最新研究显示，PAPP-A可随着孕妇舒张压增高而增高，并且这种水平变化具有较高的灵敏度，其他蛋白尚未受到影响时，PAPP-A已经开始呈现高表达[10]。本研究中，病例组的PAPP-A水平显著高于对照组，表明孕妇PAPP-A水平与妊娠期高血压疾病的发生具有一定的相关性。sFlt-1仅可见于妊娠期女性血清内，属于血管内皮生长因子拮抗物的一种，可影响胎盘新生血管壁完整性、通透性，并引发胎盘血管重构障碍[11]。sFlt-1可竞争性阻滞血管内皮生长因子与血管内皮细胞表层上的相关受体结合，导致内皮功能紊乱，并引发高血压、蛋白尿等症状[12]。本研究中，病例组的sFlt-1水平显著高于对照组，表明sFlt-1与妊娠期高血压疾病存在密切联系。TTR是血浆蛋白的一种，具有甲状腺素转运功能。TTR可通过变性并选择性地沉积于特异组织小动脉内膜下，最终引发动脉管腔狭窄，导致组织缺血[13]。多项研究显示[14-15]，TTR与妊娠期高血压疾病有关，妊娠期高血压疾病患者血清TTR水平显著降低，妊娠期高血压疾病孕妇血清内的一部分TTR产生淀粉样变性并沉积于胎盘，导致胎盘组织缺血，并促使其应激性释放大量血管活性因子，引发母体血管收缩，最终导致血压的升高。本研究病例组的TTR水平显著低于对照组，佐证了前述结论。

3.2 PAPP-A、sFlt-1、TTR联合检测诊断妊娠期高血压疾病具有较高的诊断效能

本研究还发现，重度子痫前期患者的PAPP-A、sFlt-1水平显著高于轻度子痫前期和妊娠期高血压患者，而TTR水平显著低于轻度子痫前期和妊娠期高血压患者，表明PAPP-A、sFlt-1及TTR可有效提示妊娠期高血压疾病患者的病情严重程度，这对妊娠期高血压疾病的诊断和预后评估具有重要意义。PAPP-A、sFlt-1、TTR联合检测鉴别诊断妊娠期高血压疾病的灵敏度为97.15%、特异度为86.49%、漏诊率为2.85%、误诊率为13.51%、ROC曲线下面积AUC值为0.935，表明PAPP-A、sFlt-1、TTR联合诊断妊娠期高血压疾病是可行的，具有较高的诊断效能。本研究创新性的选用ELISA法对妊娠期高血压疾病患者血清PAPP-A、sFlt-1、TTR进行联合检测，发现PAPP-A、sFlt-1、TTR可有效诊断、鉴别妊娠期高血压疾病，临床上或可通过检测血清PAPP-A、sFlt-1、TTR水平来评估妊娠期高血压疾病患者病情，并有针对性地进行干预。但由于本研究样本均来自我院，样本地域特征明显，且样本量较小，研究还存在一定不足。

综上所述，PAPP-A、sFlt-1、TTR联合检测对妊娠期高血压疾病的鉴别诊断具有重要的临床价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。