易晓静，王桂斌，陈韵，陈坤，刘彬

(湖南师范大学第二附属医院 联勤保障部队第九二一医院神经内科，长沙 410003)

偏头痛是一种临床常见的慢性神经系统疾病，其特征为发作性、多为偏侧、中至重度搏动样头痛，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解[1]。偏头痛给患者的日常生活带来极大影响，世界卫生组织将其列为全球第三大最普遍疾病和第二大致残的神经系统疾病[2]。随着对偏头痛研究的深入发现，降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)在偏头痛的发病机制中起重要作用[3]。CGRP具有扩张血管、促进炎症、调节神经元敏化和增强体感疼痛的功能，其受体位于几乎所有可能涉及偏头痛发病的部位[4]。目前，CGRP是治疗和预防偏头痛最有前途的靶点。小分子CGRP受体拮抗剂主要用于治疗急性偏头痛，而CGRP单克隆抗体主要用于预防偏头痛[5]。截至2020年，已有4种CGRP单克隆抗体被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于临床，并且有两种CGRP受体拮抗剂获美国FDA批准。现就小分子CGRP受体拮抗剂治疗偏头痛的研究进展进行综述。

1 CGRP在偏头痛发病中的作用

偏头痛的发病机制十分复杂，涉及周围和中枢神经系统的多个部位。通常认为偏头痛的发作与三叉神经血管系统的反复激活和致敏密切相关[6]。当偏头痛发作时，三叉神经节受到刺激，其神经末梢释放CGRP、P物质、神经激肽A、垂体腺苷酸环化酶激活肽等神经肽[7]。这些神经肽可使硬脑膜中的血管扩张并刺激扩张血管中的痛觉感受器，这一刺激信号由三叉神经传递到三叉神经节，然后到达脑干、丘脑、基底节和感觉皮质，使三叉神经末梢进一步释放降钙素、CGRP、神经激肽A、垂体腺苷酸环化酶激活肽等神经肽，这一过程可能导致神经源性炎症和神经血管敏化，从而引起一系列偏头痛症状[8-9]，其中释放的CGRP是偏头痛病理生理学中的重要因子之一。

CGRP是一种由37个氨基酸组成的肽，属于降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素等肽家族。其在人体中存在α和β两种亚型，α亚型主要存在于周围和中枢神经系统，β亚型主要存在于肠道和垂体的神经系统[10]。CGRP在大脑皮质、海马、小脑、丘脑核、下丘脑核、脑干核等部位的神经元中均有表达，同时这些部位也表达CGRP受体[11]。CGRP是三叉神经中最丰富的神经肽，在35%～50%三叉神经节的神经元中表达，且CGRP受体在三叉神经血管系统中的分布与偏头痛病理生理学作用相一致[12-13]。CGRP被认为是一种有效的动脉血管扩张剂，可调节痛觉感受和维持神经源性炎症，从而进一步导致外周和中枢痛敏化，这可能与偏头痛的发作密切相关。

临床研究表明，偏头痛发作时，脑脊液、唾液以及血浆中的CGRP水平升高，且在此期间刺激三叉神经通路CGRP释放增加[14]。但使用舒马曲普坦或双氢麦角碱可使因受刺激而升高的CGRP水平显著降低[15]。另有研究表明，在舒马曲普坦治疗期间，随着头痛强度的减小，血浆CGRP水平也降低，CGRP的下降预示着抗偏头痛药物治疗的有效性[16]。此外，偏头痛患者静脉注射CGRP也可引发类似偏头痛，但在健康志愿者中无该现象[17]。这种偏头痛患者与健康志愿者CGRP敏感性差异的确切机制尚不清楚。进一步研究表明，血浆CGRP水平在各种类型的偏头痛、其他原发性头痛以及丛集性头痛发作时也升高[18]。可见，CGRP在偏头痛的发作中起重要作用。

2 CGRP受体拮抗剂概述

基于基础实验及临床研究证据，阻断CGRP或其受体可控制急性偏头痛或预防偏头痛发作。CGRP受体拮抗剂类药物被命名为Gepants，是第一类专门针对偏头痛的小分子药物，用于偏头痛急性发作的治疗。Gepants对人类CGRP受体表现出极高的亲和力，可阻止CGRP与其受体结合，并对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作[19]。CGRP受体是G蛋白偶联受体，由降钙素受体样受体、受体活性修饰蛋白1和受体偶联蛋白组成，Gepants的结合位点位于受体的胞外区域，在降钙素受体样受体与受体活性修饰蛋白1亚基之间[20]。但Gepants的具体作用部位尚不完全清楚，其透过血脑屏障的浓度有限，假定的药理活性发生在三叉神经节和(或)硬脑膜，此处CGRP受体高表达[21]。与曲坦类药物不同，Gepants不是直接的血管收缩药，为伴有心血管疾病的偏头痛患者提供了进一步的选择。

第一个开发并在人体中进行试验的CGRP受体拮抗剂是Olcegepant，经静脉给药后可治疗急性偏头痛[22]，这为偏头痛发病机制的研究提供了证据，也验证了这一治疗理念的可行性。Olcegepant与曲坦类药物一样有效，几乎无不良反应，但由于Olcegepant口服吸收不良使得药物未得到进一步发展[23]。随后，第二种CGRP受体拮抗剂Telcagepant受到了广泛的关注与研究。一项Ⅲ期双盲安慰剂对照试验证明了Telcagepant治疗偏头痛急性发作的临床疗效，其疗效与口服曲坦类药物相当，不良事件较曲坦类药物少，尤其在血管收缩方面(曲坦类药物的特点)[24]。但Telcagepant可导致肝脏丙氨酸转氨酶水平升高，因其潜在的肝毒性而停用[25]。后续几种CGRP受体拮抗剂同样因潜在的肝毒性而终止研究[26]。这些潜在的肝毒性也引发了关于CGRP受体阻断机制作为治疗方法是否存在固有缺陷的问题。但不同CGRP受体拮抗剂不同的肝脏损伤表现提示，药物性肝损伤效应可能是这些分子的某些特定化学基团的作用，而不是这类药物的固有效应。但肝毒性仍是此类药物重点关注的不良反应。截至目前，已开发了10种用于治疗偏头痛的Gepants(表1)。随着研究的深入，除部分药物终止研究外，尚有6种新的小分子CGRP受体拮抗剂仍在研究中，其中Rimegepant和Ubrogepant已获得美国FDA批准。

表1 各种小分子CGRP受体拮抗剂发展现状

3 CGRP受体拮抗剂在偏头痛中的应用

目前，除MK-2918尚不清楚发展状况以及HTL0022562处于临床前准备外，Rimegepant、Vazegepant、Ubrogepant、Atogepant四种CGRP受体拮抗剂显示出良好的临床应用前景。

3.1Rimegepant Rimegepant是由美国Biohaven公司开发的一种用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂，其最初是作为口服剂型开发，为了优化吸收率并为有恶心、呕吐的偏头痛患者提供便利，该公司开发了Rimegepant的口腔崩解片[27]。Rimegepant口腔崩解片具有与口服片剂等同的生物学效应，且吸收明显加快，其血浆浓度达峰时间约为1.5 h，半衰期约为11 h[28]。Rimegepant主要由细胞色素P450 3A4酶代谢，且大部分以未改变的形式从粪便或尿液中排出[28]。Rimegepant口腔崩解片于2020年2月27日获美国FDA批准，每日最大剂量为75 mg，商品名为Nurtec ODT[29]。

Rimegepant治疗急性偏头痛发作的疗效满意，耐受性及安全性较好。Marcus等[30]报道了一项多剂量组Rimegepant治疗急性偏头痛的Ⅱb期临床试验，该研究表明，Rimegepant的疗效与舒马普曲坦相当，但不良反应较舒马曲普坦少。随后有三项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验评估了Rimegepan治疗急性偏头痛的疗效及安全性。这三项试验的编号分别为NCT03235479、NCT03237845、NCT03461757，其治疗组均为Rimegepant 75 mg，其中NCT03235479[31]和NCT03237845[32]为口服片剂，NCT03461757[28]为口腔崩解片。这三项研究共涉及3 507例患者，与安慰剂组相比，Rimegepant治疗组在主要疗效终点服药2 h后无疼痛和无最烦人偏头痛症状(包括恶心、畏光和恐声)的比例更高。Rimegepant能持续缓解疼痛1～2 d，对于临床上重要的次要终点(如2 h疼痛缓解)也明显优于安慰剂组。Rimegepant耐受性良好，最常见的不良反应为恶心和尿路感染，与安慰剂组相似，无严重治疗相关的不良事件，未发现肝脏安全问题。此外，一项关于Rimegepant 75 mg治疗偏头痛长期安全性的研究表明，长期服用Rimegepant 75 mg对偏头痛患者安全，且耐受良好，无肝毒性迹象[33]。另一项评估Rimegepant 75 mg治疗急性偏头痛疗效和安全性的Meta分析纳入4项研究，共涉及3 827例患者，其分析结果进一步肯定了Rimegepant的良好疗效和安全性[34]。然而，上述临床研究均缺乏有效的对比剂，这为后续的研究提供了方向。

Rimegepant作为一种重要的治疗急性偏头痛的新型药物，临床疗效可观，且安全性及耐受性良好，是偏头痛患者的新选择，尤其是对现有疗法耐受性差或有禁忌证的患者。目前，探讨Rimegepant用于偏头痛预防(NCT03732638)以及三叉神经痛治疗的临床研究(NCT03941834)也在进行中，期待Rimegepant能适用于更广泛的头痛疾病。

3.2Vazegepant Vazegepant是美国Biohaven公司开发的第2个CGRP受体拮抗剂，也是该公司第三代高度可溶性小分子CGRP受体拮抗剂，其在结构上与Rimegepant不同，是目前唯一作为鼻内制剂开发用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂[35]。Vazegepant的化学性质使其适用于多种给药途径，包括鼻、皮下、吸入或口服给药。

鼻内给药具有无创、吸收迅速的特点。鼻内给予Vazegepant的血浆浓度达峰时间为15～20 min，给予毒性相关的浓度和剂量时均未出现鼻刺激和上皮萎缩的症状，表明Vazegepant具有更高的安全性[36]。临床前评估显示，Vazegepant无明显的心血管安全性或全身毒性问题(包括肝毒性)。一项安慰剂对照随机、双盲Ⅱ/Ⅲ期临床试验(NCT03872453)对3种不同鼻内剂量水平的Vazegepant治疗急性偏头痛的安全性和有效性进行了评估，结果显示，Vazegepant 10 mg组和20 mg组与安慰剂组主要疗效评估终点(用药2 h后无疼痛和无最烦人的偏头痛症状)比较差异有统计学意义[37]。同时，在反映早期活性的多个次要终点中，Vazegepant也优于安慰剂，部分患者0.5 h可恢复正常功能，疗效持续48 h，且不需要使用偏头痛急救药物[37]。Vazegepant没有肝毒性信号，不良反应与安慰剂相似[37]。Vazegepant缓解疼痛起效迅速，疗效持久，安全性和耐受性良好，关于Vazegepant后续的临床试验还在筹备中。

3.3Ubrogepant Ubrogepant是爱尔兰Allergan公司开发的一种小分子强效CGRP受体竞争性拮抗剂，对人CGRP受体具有高选择性、高亲和力，可用于急性偏头痛的治疗[38]。口服Ubrogepant吸收迅速，血浆浓度达峰时间为0.7～1.5 h，半衰期为5～7 h。Ubrogepant与Rimegepant一样是由细胞色素P450 3A4酶代谢，大部分经粪胆途径排出，少量经肾排出[39]。2019年12月23日美国FDA批准Ubrogepant用于临床，Ubrogepant是第1个批准用于临床的Gepants，每日最大剂量为200 mg，商品名为Ubrelvy[40]。FDA批准Ubrelvy用于临床主要基于以下4项临床研究：ACHIEVE Ⅰ、ACHIEVE Ⅱ、NCT02873221和3110-105-002。

ACHIEVE Ⅰ和ACHIEVEⅡ是两项关键的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，用以评估口服Ubrogepant治疗急性偏头痛的疗效、安全性和耐受性[41-42]。这两项临床研究共涉及2 880例患者，与安慰剂组相比，Ubrogepant 50 mg和100 mg剂量组达到了研究的主要终点，在服药2 h后无疼痛和无最烦人偏头痛症状的比例有显著改善；在次要终点服药2 h后的疼痛缓解比例，Ubrogepant 50 mg和100 mg剂量组也优于安慰剂组；其中，ACHIEVEⅠ最常见的不良反应为恶心、嗜睡和口干，ACHIEVEⅡ最常见的不良反应为恶心和头晕，这些不良反应发生率低于5%[41-42]。1 230例完成ACHIEVEⅠ或ACHIEVEⅡ试验的患者参加了NCT02873221研究，该研究是一项多中心、随机、开放标签、为期1年的扩展试验[43]。其结果显示，长期间歇性使用50或100 mg Ubrogepant治疗急性偏头痛未发现肝毒性或心血管安全性问题，最常见的不良反应为上呼吸道感染，各组的发生率相似，这进一步支持了Ubrogepant的安全性，且在1年的治疗期内Ubrogepant持续保持疗效。3110-105-002是一项FDA要求完成的关于Ubrogepant肝脏安全性的研究，结果表明，在健康受试者中间歇性高频给予Ubrogepant具有良好的耐受性，且无临床相关的肝毒性信号[44]。

虽然与曲坦类药物相比，Ubrogepant的安全性更高，但治疗效果可能相对较低[45]。对于偏头痛患者，安全性是一个至关重要的问题，因为所有的偏头痛治疗药物均可能导致药物滥用。为平衡各种药物的风险和益处，更好地治疗患者，未来的研究应该比较Ubrogepant与其他临床常用药物的优缺点。目前，Ubrogepant已经在美国上市，其具体的疗效及安全性有待在临床实践中进一步验证。

3.4Atogepant Atogepant是爱尔兰Allergan公司开发的另一种CGRP受体拮抗剂，结构与其他CGRP受体拮抗剂不同,是目前唯一一种用于预防偏头痛的CGRP受体拮抗剂，与Ubrogepant相似，但具有较Ubrogepant更高的效力和更长的半衰期，使其更适用于预防性治疗[46]。在体外实验中，Atogepant能特异性抑制人类CGRP依赖性的颅内动脉血管舒张反应，且具有不引起人类冠状动脉血管收缩的特性[47]。

一项Ⅱ/Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(NCT02848326)评估了口服Atogepant预防发作性偏头痛的疗效、安全性和耐受性[48]。该试验共纳入795例患者，研究的Atogepant剂量范围很广，从10 mg每日1次到60 mg每日2次。在12周治疗期结束后，与安慰剂组相比，所有Atogepant治疗组在主要终点每月偏头痛或可能偏头痛天数相对于基线均显著减少，且连续12周每日服用Atogepant未显示出明显的肝毒性[48]。Atogepant耐受性好，最常见的不良反应为恶心、疲劳、便秘、鼻咽炎和尿路感染，然而多个治疗组不良反应发生率高于5%，且高于安慰剂组[26]。

Atogepant预防偏头痛具有巨大的潜能，目前多项探讨Atogepant预防偏头痛疗效、安全性和耐受性的Ⅲ期临床试验(NCT03855137、NCT03700320、NCT03777059、NCT03939312)正在进行中。

4 小 结

偏头痛是一种复杂的神经系统疾病，目前其发病机制尚不清楚，但通常认为偏头痛发作与三叉神经血管系统密切相关。研究表明，CGRP在偏头痛的发病机制中起重要作用，是影响偏头痛发生的重要因子之一，CGRP及其受体是目前治疗和预防偏头痛的有效靶点。早期的临床研究为CGRP受体拮抗剂治疗偏头痛提供了证据，但由于生物利用度低、肝毒性等导致这些药物的开发被终止。随后Rimegepant、Vazegepant、Ubrogepant三种CGRP受体拮抗剂在偏头痛的急性治疗中显示出良好的疗效与安全性，多项评估其疗效结局的指标均优于安慰剂，且不良反应与安慰剂相似，无明显的肝毒性与心血管不良事件。Atogepant在预防偏头痛中显示出了巨大的潜能。目前，Rimegepan和Ubrogepant已获得美国FDA批准，患者可以在医师的指导下使用这两种药物。Vazegepant和Atogepant这两种CGRP受体拮抗剂进行的临床研究相对较少，需要更多高质量的研究来探讨其疗效及安全性。CGRP受体拮抗剂为偏头痛的治疗提供了新选择，其可能为偏头痛的治疗带来新希望。