康海利，段微，秦莹，赵群

(1.首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京 100006； 2.中国医学科学院 北京协和医学院国家心血管病中心 阜外医院心内科，北京 100037)

女性生殖道常见的恶性肿瘤包括子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌，据国家癌症中心发布的2019年全国癌症报告统计显示，子宫颈癌和子宫体癌的发病率居女性恶性肿瘤的前10位，而卵巢癌在恶性肿瘤死亡率中也居前10位，严重威胁女性的健康[1]。近年来随着恶性肿瘤治疗药物的不断推陈出新，抗肿瘤药物种类从传统化疗药物发展到现在广泛应用的靶向药物、免疫制剂，肿瘤患者的生存时间明显延长[2]。但另一方面，药物治疗的不良反应也日益增多，很多患者死亡并非源于肿瘤本身，而是药物导致的全身脏器损伤，尤其是老年患者，通常具有多种心血管疾病高危因素或潜在疾病，化疗可能加快或加重心脏疾病的发生、发展，化疗所致心脏毒性是最常见的致死原因，如何更好地监测药物心脏毒性成为研究的热点[3]。2000年美国安德森肿瘤中心成立了世界上第一个肿瘤心脏病学协会。2016年，欧洲心脏病协会和美国临床肿瘤学会相继发布了肿瘤心脏病学相关指南。尽管近年来在监测方法方面取得了一定进展，但仍面临很多挑战。我国肿瘤心脏病学起步较晚，肿瘤医师对化疗所致心脏毒性的认识不足。现就妇科恶性肿瘤化疗药物心脏毒性的监测方法进行综述。

1 妇科肿瘤常用药物及心脏毒性

化疗所致心脏毒性最常见的是心肌损伤，但也可能出现在其他心脏结构，如瓣膜、冠状动脉、心包、大动脉及心脏电传导系统。化疗所致心脏毒性的种类和程度不同，妇科肿瘤常用药物及心脏毒性见表1。心脏毒性风险取决于多种因素，包括化疗药物的类型、剂量和间隔，患者的性别、年龄、是否存在高血压、心脏疾病、纵隔放疗史等[4]。化疗相关功能异常主要分为2型，Ⅰ型可导致永久性和不可逆的损害，而Ⅱ型则可逆转[5]。从发病角度分析，化疗所致心脏毒性可分为急性、亚急性或慢性。急性或亚急性化疗所致心脏毒性为化疗后2周内发生的心脏疾病，包括心室复极异常、心电图QT间期变化，室上性或室性心律失常、急性冠状动脉综合征、心包炎和心肌炎等；慢性化疗所致心脏毒性根据临床症状分为两种亚型，化疗终止后1年内和1年以上。慢性化疗所致心脏毒性最典型的症状是无症状的收缩期和(或)舒张期左心室功能障碍，可导致扩张型心肌病[6]。

2 心电图

12导联心电图是临床上最常用的检查项目之一，可用于检测心肌缺血、心肌梗死及心律失常等。化疗患者心电图最常见的异常为ST-T改变，其次是QT间期延长、房室传导阻滞、房性/室性期前收缩等[7]，年龄>60岁的患者由于化疗药物代谢及清除较慢，更易出现心电图异常。心电图异常结果种类较多，检测敏感性高，特异性低，只能反映当时的心脏状态，但其价格低廉，操作方便，并且能够检测出常见的化疗所致心脏毒性(如心律失常、心肌梗死等)，可作为化疗常规检测项目，在治疗前进行基线测量，并在每次化疗前进行常规检测以评估动态变化。

3 影像学检查

3.1超声心动图 超声心动图是根据超声测距原理测量各心室、心壁及瓣膜等结构的周期性活动，是临床应用最广泛的心脏影像学检查方法，每例肿瘤患者治疗前均应进行超声心动图检查以记录基线数据。左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)是评估心脏功能的重要参数，化疗所致心功能不全定义为超声心动测量LVEF较基线水平下降超过10%，且低于正常值下限(50%)[8]，二维超声心动图所得LVEF及容积需要通过Simpson法计算，依赖几何假设，并且与检查者经验相关，误差最高达10%[9-10]，重复性较差，因此需要多次测量，以明确LVEF的下降程度。三维超声心动图可直接测量出心脏的立体结构，并不需要对心房及心室进行几何学假设，不规则几何形态也可以清楚显示，准确率更高，但在肺癌、乳腺癌患者中可行性较差[11]。LVEF<53%应禁用蒽环类药物或其他引起心肌损伤的药物，LVEF评估心脏毒性存在一定滞后性，LVEF下降说明已经出现心脏损伤，并且很难逆转，而左心室舒张功能改变也可以预测心脏毒性，且出现早于收缩功能受损[12]，也可作为常规检测项目。三维超声心动图价格适中，操作简便，建议在应用可能出现化疗所致心脏毒性的化疗药物前进行基线采集，并在每次化疗前常规检测以评估动态变化。

表1 妇科恶性肿瘤常用药物、作用机制及心脏毒性

斑点追踪超声心动图是目前发展较为迅速的新技术，可测量心肌组织的应变、应变率、达峰时间等参数，准确评估心肌切面在心脏活动中收缩功能的细微变化[13]。左心室心肌的纵向运动对维持心脏收缩活动有重要作用，如果纵向运动缺失，LVEF将减少70%[14]。左心室纵向运动障碍常发生在LVEF下降前。整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)是斑点追踪成像超声心动图中重要的监测指标，已被美国及欧洲心血管协会推荐用于监测化疗所致心脏毒性，其测量误差为0%～6%，可重复性好[15]。临床常用LVEF评估左心室的收缩功能，但往往LVEF下降时心肌已明显受损，需要评估整体功能的改变，而GLS下降较LVEF早，可以预测心脏收缩功能损伤，灵敏度为90%，特异度为97.1%[16]，无论是在儿童还是成年人中这一结论均已证实[17-18]。无论LVEF是否正常GLS较基线下降超过15%均可以判断为亚临床化疗所致心脏毒性，如果化疗前未进行基线测量，GLS低于正常值(一般为20%)则为亚临床化疗所致心脏毒性，需要进行干预[19]。二维斑点追踪成像存在一定的局限性，主观性强，要求操作医师有丰富的经验和较高的技术水平。采集图像的质量会影响结果的准确性，三维斑点追踪成像不但可以获得斑点运动位移信息，还可进行心肌三维成像，准确性较二维斑点追踪成像高，建议在可进行此项检查的医院替代三维超声心动图作为常规检测手段。

3.2心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR) CMR通过磁场和射频脉冲产生心脏的静态和动态图像，是评估化疗所致心脏毒性和左心室不良重塑最准确的影像学方法之一，与超声心动图相比，其评估心脏形态和功能的准确度高，重复性好[9，20]。与超声心动图相比，CMR不需要任何几何假设，仅通过标准的核磁共振影像就可以准确获得左心室和右心室的体积及质量，常用的稳态自由进动脉冲序列可以提供高信噪比和组织-血液对比，得到关于整体和局部壁面运动的精确数据，甚至可以捕捉细微的功能变化[21-22]。Drafts等[23]研究发现，即使应用中低剂量的蒽环类药物治疗，LVEF在化疗后1个月仍开始下降，而CMR能够在早期准确检测到心脏结构和功能的异常。Armstrong等[24]采用不同的影像学方法评估了儿童时期进行过蒽环类药物化疗和(或)放疗的成人患者的心脏功能，结果发现，二维超声心动图的假阳性率为75%，测量LVEF的精确度不足CMR的50%,而三维超声心动图尽管可以提高灵敏度，但与CMR相比仍有较大差距。CMR是目前重复性最好、精度最高的心脏影像学检查方法。除上述指标外，CMR还可以检测左心室质量、主动脉弓脉搏波速度、心脏瓣膜、大动脉等。左心室质量是一个重要的心血管事件预测因子，当左心室质量<57 g/m2时，发生心血管死亡事件的风险明显升高[25]。蒽环类药物可通过抑制内皮素-1导致细胞凋亡，诱发心血管事件，主动脉弓脉搏波速度升高导致心血管事件的发生率是正常人的3倍[26]。相较于传统的形态学及功能学测量，CMR还可以提供心肌组织重塑信息。大量证据表明，心肌水肿、炎症、异常应变及间质纤维化先于心功能障碍的发生，基于最新的T1和T2映射技术，CMR还可用于发现早期心肌组织重构[27-29]，明确化疗所致心脏毒性的原理，及时干预，预防化疗所致心脏毒性的发生。

CMR价格昂贵，灵活性较差，且体内存在金属或幽闭恐惧症患者禁用，因此不建议作为常规检测项目，对于超声心动图图像质量较差或LVEF处于临界值的患者可考虑此项检查。

4 生物标志物

4.1心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn) cTn是心肌细胞损伤的标志物，心肌损伤后4～12 h可检测到，12～48 h达高峰，并在10～14 d保持阳性，是检测心肌坏死的金标准[30]。在肿瘤心脏病学中，cTn是研究最广泛的生物学标志物之一。动态监测cTn可用于检测甚至预测化疗后心功能变化及心脏不良事件的发生。对多项接受大剂量化疗患者的研究发现，早期升高的cTnI水平可以反映亚临床化疗所致心脏毒性，甚至用于预测随后出现的LVEF下降[31-33]。Sawaya等[34]研究表明，超敏cTn>300 pg/L可预测随后的心脏毒性。Cardinale等[33]通过评估703例大剂量化疗患者(包括乳腺癌、卵巢癌、白血病患者等)化疗前后cTn的水平发现，cTn持续升高组发生心脏不良事件的风险为84%(53/63)，而化疗早期升高组的风险为37%(54/145)，差异有统计学意义(P<0.001)，而化疗前后cTn均未见升高的患者心脏不良事件的发生率则较低[1%(5/495)]。2012年欧洲肿瘤内科学会心血管毒性临床实践指南推荐在基线、癌症治疗期间和治疗后进行cTn检测[35]。cTn虽然灵敏性较高，但特异性低，除心肌损伤外，心律失常、肺栓塞也可导致cTn升高，当患者已经出现或存在潜在的心脏疾病时，无法识别是否为化疗所致心脏毒性。

4.2脑钠肽和N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain nitric peptide,NT-proBNP) 脑钠肽和NT-proBNP在心室壁扩张时迅速产生和分泌，是临床诊断和治疗心力衰竭时应用最广泛的生物标志物[36]。脑钠肽由心室心肌细胞释放，化疗后血清脑钠肽快速升高，在3～7 d达到峰值，2 周内可恢复基线水平。NT-proBNP在化疗开始24 h后平均升高269%，并在下一个疗程开始前恢复到基线水平[37]。但与cTn一样，特异性低，对于已经存在心脏疾病或潜在的心脏疾病患者，应用脑钠肽或NT-proBNP不能有效地区分是否为化疗药物引起的心脏损伤。目前关于脑钠肽或NT-proBNP高质量的研究相对较少，需进一步验证其在化疗所致心脏毒性检测中的应用价值。

4.3C反应蛋白(C reactive protein，CRP) CRP是巨噬细胞和T细胞释放的白细胞介素-6在肝细胞内合成的急性期反应物，与抗炎和促炎反应有关，自20世纪60年代以来，一直被用作心血管疾病风险的标志物。高敏CRP较常规CRP更精确，化疗后可监测到明显升高[38]。高敏CRP的升高与各种心血管疾病(包括急性心肌梗死和心力衰竭)患者的LVEF降低和舒张功能障碍有关[36]。CRP更常用于急性炎症的诊断，对于化疗所致心脏毒性特异性较低，目前尚无有力证据证明其可用于常规检测。

4.4其他标志物 髓过氧化物酶是一种血红素蛋白，可促进冠状动脉粥样硬化。髓过氧化物酶升高预示存在动脉硬化以及冠心病的风险，也是心肌梗死的早期预警指标,在胸痛发生2 h内髓过氧化物酶水平即可明显升高，较cTnT、CRP等更灵敏。研究发现，髓过氧化物酶升高与化疗所致心脏毒性风险有一定的相关性，但仍需进一步研究及论证[38]。除上述标志物外，还有糖原磷酸化酶同工酶BB、L-肉碱、19-羟脱氧皮质甾醇、溶血磷脂酰胆碱、非编码RNA、微RNA等[39-42]均在许多研究中显示了对心脏毒性的预测价值，但亦存在许多问题,包括检测时机、生物标志物的阈值、最佳检测方法以及在更大独立队列研究中的验证。

生物标志物联合影像学检查较单个检测方法能更好地预测化疗所致心脏毒性。有研究发现，乳腺癌患者使用蒽环类药物治疗3个月时GLS下降10%，同时超敏TnI升高，其发生心脏毒性的阳性预测值为83%，阴性预测值为89%，在3个月时超敏TnI升高，GLS<10%的患者预测心脏毒性发生的特异度达93%[34]。

5 结 语

化疗所致心脏毒性持续困扰着临床医师和患者，动态监测、尽早发现尤为重要。心电图操作简便、价格低廉；超声心动图、斑点追踪超声心动图、CMR等心脏影像学检查可以提供心脏结构、功能等数据，cTn、脑钠肽、NT-proBNP等生物标志物在心脏损伤时变化显著。只有充分理解这些方法以及生物标志物才能更好地预测及监测化疗所致心脏毒性的发生发展。随着科技不断创新及发展，越来越多的抗肿瘤药物被发现并应用于临床治疗，这些药物在治疗肿瘤的同时新的化疗所致心脏毒性也会出现，因此需要多中心、前瞻性临床研究不断寻找与优化早期诊断和筛查方法，用以制订最优的监测方案，早诊断、早发现、早治疗，以降低化疗所致心脏毒性相关的死亡率。