陈 婷，陈瑞祥，李 辉★

（1. 大理大学药学院，云南 大理 671000 ；2. 云南省第三人民医院，云南 昆明 650000）

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常见于育龄期女性人群的内分泌疾病[1]。此病的发病率为5%～10%[2]。有研究指出，罹患PCOS 会导致患者出现肥胖、不孕、胰岛素抵抗和心血管疾病等一系列的健康问题，从而可严重影响其生活质量[3]。临床上治疗此病的关键是改善患者的激素水平、诱导其排卵。克罗米芬（Clomiphene Citrate，CC）作为一线促排卵药物在对PCOS 患者进行治疗中被广泛应用[4]。但有研究发现，约有20%～25%的PCOS 患者会出现CC 抵抗的情况（即连续使用常规剂量的CC 治疗3 个月经周期后仍无反应）[5-6]。有报道称，存在胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖等情况的PCOS 患者易产生CC 抵抗[7]。对于发生CC 抵抗的PCOS 患者，可采取减轻体重[8]、更换促排卵药物[9]等方案来改善其卵巢的反应性，提高其排卵率、受孕率及活产率。在本文中，笔者主要是介绍用药物疗法对存在CC抵抗的PCOS 患者进行治疗的研究进展。

1 单用来曲唑或用其联合其他药物对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗

1.1 单用来曲唑对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗

来曲唑（Letrozole，LE）是一种选择性芳香化酶抑制剂[10]。此药能抑制雄激素水平的升高，阻碍雌激素对下丘脑- 垂体轴的负反馈，促进垂体释放FSH，从而可达到加快卵泡发育的目的[11]。有研究指出，此药的促排卵效果良好，但其不具有类似CC 的抗雌激素效应[12]。用此药对PCOS 患者进行治疗可提高其排卵率、受孕率及活产率，降低其多胎受孕率[13]。2016 年，美国妇产科医师学会女性健康护理医师委员会提出，LE 应作为对BMI ＞30 的PCOS 患者进行治疗的一线药物。石少权等[14]在临床研究中将93 例存在CC 抵抗的PCOS 患者随机分为LE 组（49 例）和人绝经期促性腺激素(Human Menopausal Gonadotropin，HMG) 组（44 例），分别为其使用LE 与HMG 进行治疗。研究结果显示，治疗后，LE 组患者的多胎受孕率（0%）低于HMG 组患者的多胎受孕率（18.52%），P ＜0.05 ；LE 组患者卵巢过度刺激综合征（HOSS）的发生率（0%）低于HMG 组患者HOSS 的发生率（3.57%），P ＜0.05 ；LE 组患者血清雌二醇(E2) 的水平低于HMG 组患者，其卵巢囊肿的发生率低于HMG 组患者，P ＜0.05 ；两组患者的HCG 注射日子宫内膜厚度、有排卵周期数、周期受孕率及流产率相比，P ＞0.05。这表明，用LE 与HMG 对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗均可取得良好的效果，但使用LE 的安全性更高。有研究指出，LE 无抗雌激素作用，用此药治疗PCOS 对患者子宫内膜的生长无影响[15-16]。此药的代谢速度较快，安全性较高[17-18]。Ryan GE 等[19]的研究表明，LE 可抑制雄激素的合成，且不会与雌激素受体结合，从而可有效地促进FSH 的释放。相关的研究指出，由于LE 不与雌激素受体结合，患者停服此药后其体内雌激素的水平会在短期内恢复正常，不会影响其子宫内膜的发育及宫颈黏液的分泌，有利于精子在其输卵管中穿行和结合卵子[20]。

1.2 用LE 联合HMG 对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗

HMG 为糖蛋白激素，可促进垂体分泌卵泡刺激素、促黄体生成素，促进卵泡发育。有研究表明，用HMG 对PCOS 患者进行治疗可通过调节其性激素的水平来诱导其排卵。张飞[11]在临床研究中将100 例存在CC 抵抗的PCOS患者随机分为观察组和对比组。为对比组患者采用枸橼酸氯米芬联合HMG 进行治疗，为观察组患者采用LE 联合HMG 进行治疗。然后比较两组患者的成熟卵泡直径、成熟卵泡数、子宫内膜厚度、性激素〔雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)〕的水平、妊娠情况及并发症（卵巢囊肿、OHSS）的发生情况。研究结果显示，治疗后，观察组患者成熟卵泡的直径长于对比组患者，其成熟卵泡数少于对比组，其子宫内膜薄于对比组患者，P ＜0.05。治疗前，两组患者血清E2、FSH、LH、T 的水平相比，P ＞0.05。治疗后，观察组患者血清E2的水平低于对比组患者，其血清FSH 的水平高于对比组患者，P ＜0.05；两组患者血清LH、T 的水平相比，P ＞0.05。治疗后，观察组患者的妊娠率高于对比组患者，其多胎妊娠率、卵巢囊肿和OHSS 的发生率均低于对比组患者，P ＜0.05 ；两组患者的流产率相比，P ＞0.05。这说明，用LE 联合HMG对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗的效果较好，可有效地改善其性激素的水平，提高其受孕率，且安全性较高。

1.3 用LE 联合二甲双胍对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗

二甲双胍（Metformin，MET）属于胰岛素增敏剂[21]。此药可增加外周组织、肠道对葡萄糖的吸收和利用，降低肝糖原异生作用，并可促进无氧糖酵解，增强机体对胰岛素的敏感性，缓解高胰岛素血症[22]。有研究指出，MET 可改善全身及子宫内膜局部的胰岛素抵抗[23]，从而可改善子宫内膜功能，有利于胚胎定植[24]。华彩红等[25]在临床研究中将90 例存在CC 抵抗的PCOS 患者随机分为对照组（45例）和观察组（45 例）。为对照组患者采用LE 进行治疗，为观察组患者采用LE 联合二甲双胍进行治疗。连续治疗3个月经周期，然后对比两组患者的临床疗效。研究结果显示，治疗后，两组患者的BMI、体质量均较治疗前明显减小，且观察组患者的BMI、体质量均小于对照组患者，P ＜0.05。治疗后，观察组患者周期取消的发生率、OHSS 的发生率均低于对照组患者，其排卵率、妊娠率均高于对照组患者，P ＜0.05。治疗后，观察组患者血清E2的水平高于对照组患者，其血清FSH、T 及LH 的水平均低于对照组患者，P ＜0.05。治疗后，观察组患者空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIN) 的水平、胰岛素曲线下面积（AUCINS）、胰岛素抵抗指数（HomaIR）、胰岛素分泌指数（Homaβ）均低于对照组患者，P ＜0.05。两组患者治疗过程中均未出现明显的不良反应。这表明，用LE 联合MET 对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗能有效地改善其胰岛素抵抗的情况及性激素的水平，促进其排卵，提高其妊娠率，且安全性较高。

2 用CC 联合地塞米松对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗

地塞米松(Dexamethasone，DEX)属于肾上腺皮质激素类药物。此药可通过抑制肾上腺分泌雄激素来降低卵巢中睾酮的含量，提高卵泡对促性腺激素的敏感性，促进卵泡的发育[26]。李春洋等[27]在临床研究中将50 例存在CC 抵抗的PCOS 患者随机分为治疗组(A 组)和对照组(B 组)。让A 组患者在月经周期的第3 d ～第7 d 口服CC（100 mg/d），并在月经周期的第3 d ～第12 d 口服DEX（1 mg/d）。让B 组患者在月经周期的第3 d ～第7 d 口服CC（100 mg/d），并在月经周期的第3 d ～第12 d 口服叶酸（0.5 mg/d）。在月经周期的第8 d 开始监测两组患者卵泡发育的情况，在其有1 个卵泡的直径≥18 mm 或2 个卵泡的直径≥17 mm 时，为其肌注HCG 10 000 IU，并告知其在36 h 后过性生活。然后观察两组患者注射HCG 日的成熟卵泡数和子宫内膜厚度、促排卵天数、月经周期第22 d 血清孕酮的水平、排卵率和妊娠率。研究结果显示，治疗后，A 组患者注射HCG 日的成熟卵泡教、子宫内膜厚度、月经周期第22 d 血清孕酮的水平、排卵率和妊娠率均优于B 组患者；两组患者的促排卵天数相近。由此可见，用CC 联合DEX 对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗能促进其排卵，增加其子宫内膜厚度，提高其排卵率和受孕率。这与苏丹等[28]的研究结果相似。

3 用具有滋阴补阳功效的中药联合重组人促卵泡激素对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗

夏桂成[29]在研究中指出，PCOS 主要是由肾阴亏虚、癸水不足、经后期阴长阳消失常、卵泡发育成熟受阻所致。张岩[30]研究发现，与采用重组人促卵泡激素(recombinant human follicle stimulating hormone，rFSH) 低剂量递增方案相比，用滋阴补阳中药序贯法联合rFSH 低剂量递增方案对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗的效果较好，能够缩短其优势卵泡发育的时间和治疗的时间，提高其注射HCG 日的成熟卵泡教、子宫内膜厚度，降低其流产率、OHSS、双胎妊娠的发生率，减少其rFSH 的总用量及治疗费用。

综上所述，单用LE、用LE 联合HMG、用LE 联合MET、用CC 联合DEX、用具有滋阴补阳功效的中药联合rFSH 等治疗方案对存在CC 抵抗的PCOS 患者进行治疗均可改善其卵巢的反应性，提高其排卵率、受孕率及活产率。但这些疗法的有效性和安全性仍需要大量的临床研究证实。