杨四平 张 杰 赵炳朕

1.北京市房山区良乡医院急诊ICU，北京 102401；2.解放军总医院第三医学中心ICU，北京 100039；3.北京市房山区良乡医院ICU，北京 102401

目前血液净化已成为治疗肾脏与非肾脏领域中急重危患者的重要救治手段，但这类患者通常因新近发生的创伤、手术、活动性出血、凝血功能障碍等因素，多半存在肾损伤、出血倾向，一旦发生出血将对患者的整体治疗及预后造成严重影响[1-2]。因此，选择一种合适的抗凝技术对重症监护病房（ICU）高出血风险患者的治疗意义重大。当前临床常用的抗凝技术包括局部肝素钠抗凝法与局部枸橼酸钠抗凝技术，前者是临床传统且常用的手段，而后者作为一种新型的抗凝方式，更加安全有效[3]。本研究针对56例行血液净化伴高出血风险的患者分别采用局部肝素钠抗凝法与局部枸橼酸钠抗凝技术，观察其应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月～2018年5月解放军总医院第三医学中心收住ICU 并使用连续性血液净化治疗的56例高出血风险患者作为研究对象，均符合出血高风险的判定标准[4]，按照随机数字表法将其分为对照组与观察组，每组各28例。对照组中，男20例，女8例；年龄43～65岁，平均（54.12±3.38）岁；原发疾病：尿毒症并发脑出血3例，脓毒症伴血小板减少5例，急性脑血管意外并发急性肾损伤患者9例，应激性溃疡伴出血10例，其他1例。观察组中，男18例，女10例；年龄46～60岁，平均（49.98±3.17）岁；原发疾病：尿毒症并发脑出血5例，脓毒症伴血小板减少6例，急性脑血管意外并发急性肾损伤患者7例，应激性溃疡伴出血6例，其他4例。两组患者的性别、年龄、原发疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有患者对本研究均知情同意。

1.2 高出血风险的危重症患者判定标准

①存在腹腔、气道或消化道出血停止3 d 以内；②严重的腹腔感染；③外科大手术3 d 内或严重外伤；④有严重的凝血功能障碍，凝血酶原时间国际标准化比值（INR）＞2；⑤抗凝血液净化期间发生活动性出血；⑥严重肝脏疾病者。满足其中之一即可定为高出血风险患者[5]。

1.3 方法

1.3.1 血液净化方法 两组均采用相同的血液净化治疗方法，具体如下。①采用Prismaflex 连续性血液净化装置，超滤器使用聚砜膜AV600（Fresenius，Germany），置换液两组均采用相同的商品化血液滤过置换液。②治疗模式：采用连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofitration，CVVH），初始血流速度100 mL/min，按初始速度给予相应的抗凝治疗方案，在血液动力学稳定后逐步上调血流速度至150～200 mL/min，采用混合稀释法（前后稀释各50%），治疗剂量30 mL/（kg·h）。③插管部位：所有患者均采用Seldinger 技术将导管置人股静脉建立临时留置血管通路。

1.3.2 抗凝方法 对照组患者使用局部肝素抗凝，在血液滤过开始时，动脉端先推注50 U/kg 普通肝素（意大利阿尔法韦士曼制药公司，生产批号：201614），然后以5～15 U/（kg·h）泵入，静脉端根据肝素钠泵入速度予以肝素钠1 mg∶鱼精蛋白（上海上药第一生化药业有限公司，生产批号：2016123）100 U 同比调整泵入速度，每4 小时化验滤器后活化部分凝血活酶时间（APTT）1次，使其维持在120～160 s。采用商品化置换液：血液滤过基础置换液（成都青山利康药业有限公司，生产批号：1602046），4000 mL/袋，每袋配合碳酸氢钠注射液使用，据血气酸碱情况调整碳酸氢钠注射液滴入速度。

观察组患者使用局部枸橼酸钠抗凝治疗，在血液过滤开始时，从动脉端泵入4%枸橼酸钠抗凝剂（四川南格尔生物医药股份有限公司，生产批号：160123，规格：8 g/200 mL），同时将10%葡萄糖酸钙从静脉端输入，5%碳酸氢钠注射液从外周静脉滴入[初始速度以4000 mL 置换液滴入250 mL 碳酸氢钠注射液，后根据碳酸氢根（HCO3-）调整泵入速度]。根据血流速度确定枸橼酸钠抗凝剂初始速度，一般血流速度的2.5%，即每小时为血流速度（每分钟）的1.5倍；血液动力学稳定情况下继续逐步上调血流速度，同时成比例调节枸橼酸抗凝剂泵入速度，每4 小时化验滤器后及体内Ca2+浓度及动脉血气分析，根据化验结果调整枸橼酸、葡萄糖酸钙泵入速度及碳酸氢钠注射液输入速度，使滤器后Ca2+浓度维持在0.20～0.40 mmol/L，体内Ca2+浓度维持在1.0～1.2 mmol/L，血气分析pH值维持在7.35～7.45。枸橼酸钠抗凝剂及葡萄糖酸钙注射液具体调整方法：当滤器后Ca2+浓度分别为＜0.20、0.20～0.40、0.41～0.50、＞0.50 mmol/L 时，枸橼酸钠抗凝剂输注速度分别下调5 mL/h，速度不变，上调5 mL/h，上调10 mL/h；体内Ca2+浓度为1.45 mmol/L 时葡萄糖酸钙输注速度下调6.1 mL/h，浓度为1.21～1.45 mmol/L 时下调3.1 mL/h，浓度为1.0～1.2 mmol/L 时速度不变，浓度＜0.9 mmol/L 时上调3.1 mL/h。因1 mmol 枸橼酸钠抗凝剂体内代谢产生3 mmol 碳酸氢钠，必要时停止碳酸氢钠注射液输入。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组的透析器及管路凝血情况、相关实验室指标的变化；记录所有患者治疗期间并发症发生情况。

①凝血程度分级标准：凝血程度分为0～Ⅲ级，其中0级为无凝血或数条纤维凝血；Ⅰ级为部分凝固或成束纤维凝固；Ⅱ级为严重凝血或半数以上纤维凝血；Ⅲ级为透析器中静脉压显著增加，需要更换透析器[6]。②相关实验室指标：每隔4 h 外周采血进行实验室指标分析，采用7170型全自动生化分析仪（天津微纳芯科技有限公司）检测Ca2+、血清Na+、HCO3-，采用全自动STA-COMPACT 血凝仪（法国STAGO 公司）凝固法检测APTT，采用cobas c311型罗氏全自动生化分析仪（北京迈润医疗医疗器械有限公司）检测患者尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）水平。③并发症：包括原有出血加重、新发出血。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组透析器及管路凝血情况的比较

对照组行血液净化189例次，观察组行血液净化201例次；观察组的透析器及管路凝血严重程度及发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组透析器及管路凝血情况的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后相关实验室指标变化的比较

治疗前，两组患者的Na+、Ca2+、HCO3-、APTT、BUN、SCr 指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者均顺利完成血液净化治疗，观察组患者治疗后8 和12 h 时APTT 短于对照组，治疗后12 h 时HCO3-高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后其他各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后各时间点的Ca2+、HCO3-、APTT、BUN、SCr 分别与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗后4 h 的Ca2+、HCO3-、APTT、BUN，治疗后8 h 的Ca2+、BUN、SCr 及治疗后12 h 的Na+、Ca2+、HCO3-、APTT、BUN、SCr 分别与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后各时间点的其他指标分别与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者并发症发生情况的比较

观察组患者的出血加重及新发出血发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

3 讨论

在20世纪70年代，血液净化技术主要用于急性肾衰竭危重患者的抢救治疗。在临床上连续应用后，血液净化技术已被证明具有以下优点[7-8]：①血流动力学较稳定；②溶质清除率高；③能够满足患者充分的营养支持；④可有效去除炎症介质，调节血清细胞因子水平；⑤可以消除体液超负荷和脑水肿患者的更多水分；⑥更有利于纠正患者酸碱失衡和电解质紊乱；⑦更符合患者生理状态等。随着临床的不断探索和创新，该技术在非肾脏疾病领域的应用也逐渐得到发展，现已被广泛应用于多器官功能障碍综合征、急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征、重症胰腺炎、败血症和严重的电解质紊乱等非肾脏疾病，成为ICU中必备的抢救技术[9]。然而抗凝治疗是确保顺利和连续血液净化的重要条件。现如今，临床常用的抗凝剂包括抑制凝血因子活性药物、抗血小板药物、凝血抑制剂、凝血因子合成药物的抑制等[10]。然而，对于血液净化合并高出血倾向和围术期高危出血的患者，采取传统的全身肝素抗凝可引起或加重出血，甚至危及生命。因此，在具有高出血风险的重症患者中，选择适合于个体治疗的抗凝血药物模型以解决血液净化治疗期间的抗凝血问题而不会加重出血风险尤为重要[11]。

过去多采用低分子量肝素用于抗凝，但仍存在出血风险，出血的发生率为10.8%；采用生理盐水冲洗过滤器和管道尚不能保证血液净化的治疗效果[12]。自1961年以来，Morita 等首次尝试在血液透析中应用枸橼酸钠局部抗凝血技术[13]。有研究者将该技术应用于高出血风险患者的血液透析中[14]。局部枸橼酸钠抗凝治疗可以有效预防出血并发症的发生，因为其具有体外抗凝作用，体内无抗凝作用[15]，逐渐成为高出血风险患者血液净化的理想抗凝技术。

表2 两组患者治疗前后相关实验室指标变化的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后相关实验室指标变化的比较（±s）

组别 Na+（mmol/L） Ca2+（mmol/L） HCO3-（mmol/L） APTT（s） BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）对照组（n=189）治疗前治疗后4 h治疗后8 h治疗后12 h t 治疗后4 h 与治疗前比较值P 治疗后4 h 与治疗前比较值t 治疗后8 h 与治疗前比较值P 治疗后8 h 与治疗前比较值t 治疗后12 h 与治疗前比较值P 治疗后12 h 与治疗前比较值137.08±0.45 137.13±1.36 137.73±1.45 137.77±1.65 1.684 0.074 0.890 0.425 1.862 0.097 1.28±0.08 1.20±0.16 1.17±0.36 1.15±0.11 12.062 0.001 7.100 0.001 10.074 0.001 19.88±2.45 21.15±2.12 22.35±2.33 24.15±2.42 4.398 0.001 15.364 0.001 14.159 0.001 34.20±4.31 34.54±3.21 39.56±2.51 42.56±1.51 5.087 0.001 8.664 0.001 17.555 0.001 27.96±5.26 24.67±5.38 21.34±5.06 17.10±5.73 4.594 0.001 17.268 0.001 15.240 0.001 529.66±150.72 512.78±143.82 433.26±142.05 342.45±42.61 13.633 0.001 7.150 0.001 38.502 0.001观察组（n=201）治疗前治疗后4 h治疗后8 h治疗后12 h t 治疗后4 h 与治疗前比较值P 治疗后4 h 与治疗前比较值t 治疗后8 h 与治疗前比较值P 治疗后8 h 与治疗前比较值t 治疗后12 h 与治疗前比较值P 治疗后12 h 与治疗前比较值t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后4 h 组间比较值P 治疗后4 h 组间比较值t 治疗后8 h 组间比较值P 治疗后8 h 组间比较值t 治疗后12 h 组间比较值P 治疗后12 h 组间比较值136.13±1.05 137.03±0.08 139.02±1.35 143.21±2.25 1.827 0.059 0.862 0.391 3.621 0.001 0.499 0.619 0.862 0.391 0.792 0.431 0.823 0.153 1.35±0.16 1.14±0.56 1.13±0.42 1.13±0.55 2.490 0.015 4.679 0.012 3.279 0.001 0.868 0.388 0.679 0.499 1.343 0.183 1.653 0.641 20.22±2.21 22.45±2.08 24.15±2.28 27.45±2.08 7.472 0.001 1.053 0.295 4.658 0.001 1.021 0.310 1.053 0.295 1.137 0.259 4.876 0.027 33.34±5.11 34.04±4.31 34.54±4.61 34.84±5.01 12.827 0.001 1.173 0.244 3.621 0.001 0.339 0.735 1.173 0.244 2.919 0.005 10.001 0.001 28.93±5.41 25.34±4.28 20.66±5.03 16.25±5.52 4.490 0.001 10.522 0.001 3.754 0.001 0.243 0.808 1.148 0.254 1.287 0.178 1.819 0.141 527.06±153.41 506.21±134.35 418.21±123.67 320.43±53.43 0.862 0.391 7.472 0.001 4.658 0.001 0.499 0.619 1.522 0.131 1.340 0.148 1.248 0.346

表3 两组患者并发症发生情况的比较[n（%）]

杨德淑等[7]采用局部用枸橼酸钠抗凝技术治疗重症脓毒症、血小板减少症患者的连续性肾脏替代治疗结果表明，该技术可以降低出血风险，减少血小板消耗，延长过滤器的使用寿命。但是，这项研究的样本量相对较小，只有36例。本研究在前人的学术基础上尝试对56例ICU 血液净化治疗伴高出血风险患者采用不同的抗凝方法，结果显示，对照组行血液净化189例次，观察组行血液净化201例次，观察组透析器及管路凝血发生率及严重程度均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），分析这一结果的原因主要是枸橼酸钠抗凝剂的抗凝血机制是通过枸橼酸和血液中Ca2+的结合形成可溶性枸橼酸钙复合物，并阻止凝血酶原转化为凝血酶，从而实现抗凝，随后从管道的静脉端添加足够的Ca2+，使血液中的钙浓度达到正常水平，血液恢复正常的凝血功能，体内凝血过程不受影响，因此可以在不影响全身凝血机制的情况下实现体外循环系的抗凝作用[16-17]。另外，本研究结果显示，治疗前，两组患者的相关实验室指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者均顺利完成血液净化治疗，其中观察组在治疗后8 和12 h 时APTT 较对照组缩短（P＜0.05），分析如下：APTT 对内源性凝血途径的反应是肝素量的敏感指标。APTT 在肝素钠抗凝患者中略有延长，其原因被认为与肝素后体外鱼精蛋白的解离反弹有关。其他指标之间的比较无显著性差异（P＞0.05），提示两种抗凝方法均能达到相同治疗效果，而枸橼酸钠局部抗凝技术可以很好地满足高出血风险患者血液治疗的抗凝需求。考虑原因：局部枸橼酸钠抗凝血技术是在血液净化的动脉端输入枸橼酸钠，枸橼酸钠从体内一引出即予以给入，以便充分螯合血液中的Ca2+而发挥抗凝作用。同时，在血液净化的静脉端补充等量的Ca2+，以维持体内游离Ca2+水平在正常范围内，并发挥正常的凝血功能；此外，Ca2+是补体激活的重要因子，并且由于滤器的生物不相容性，枸橼酸钠与滤器中的Ca2+组合也可以阻断补体激活，减少血液和透析膜表面反应和凝血因子激活[18]。另外，由于过滤器和静脉壶中凝固的速率和程度降低，延长了过滤器的使用，并且使用枸橼酸钠抗凝血技术也节省了医疗资源。它缩短了患者的治疗时间，降低了患者的医疗费用。本研究中，观察组的出血加重及新发出血发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示枸橼酸钠在体外具有比肝素更好的抗凝血作用，其对全身凝血的作用低于肝素，是一种更有效和安全的体外抗凝技术。但需要注意的是，在使用枸橼酸钠抗凝剂治疗期间，易发生代谢性碱中毒、代谢性酸中毒、高钠血症、低钙血症等并发症。在治疗过程中需严密监测血气分析指标及电解质，一旦发生并发症，及时调整枸橼酸钠、碳酸氢钠、葡萄糖酸钙等输入速度，以实现内环境稳定。

综上所述，局部枸橼酸钠抗凝技术可有效降低ICU 内需要血液净化治疗的高出血风险患者的出血风险事件，且延长单个滤器使用时间，减少滤器更换频率，进而缩短治疗时间，为患者节约医疗费用。