吴梓瑛

（广州市花都区人民医院，广东广州 510800）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一伴侣发生3 次或超过3 次的自然流产[1]。RSA的发生与多种因素相关，如染色体异常、内分泌失调、自体免疫、生殖道发育异常、感染等，其明确机制还有待进一步的研究[2]。在这些导致自然流产发生的高危因素中，有相当一部分患者是因自然杀伤细胞（NK）表达量升高而导致，这部分据有关报告称有12%左右[3]。对于此类NK 水平异常升高的RSA 患者，临床可采用免疫球蛋白治疗达到保胎的目的，但免疫球蛋白价格较高，且时常出现供货紧张的问题，因此临床一致在寻找替代免疫球蛋白的药物[4]。近年来脂肪乳在治疗NK 异常上升的RSA 患者中应用效果较为理想，因此本次研究选取广州市花都区人民医院既往治疗的RSA 患者作为研究对象开展回顾性研究，以探讨脂肪乳在RSA 治疗中的价值，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选 取2017 年8 月 至2019 年8 月 广 州 市 花 都 区人民医院就诊的123 例复发性流产患者进行回顾性分析，所有患者均在本院干预保胎。将符合研究标准的产妇纳入研究，按照保胎干预方案的差异分成三组（对照组、脂肪乳组、免疫球蛋白组），每组41 例。对照组年龄19 ～36 岁，平均年龄（26.24±3.92）岁，流产次数3 ～5 次，平均流产次数（3.56±0.78）次，身高体质量指数（BMI）18.6 ～23.5 kg/m2，平均BMI（20.15±1.90）kg/m2，促卵泡激素（FSH）5 ～8 U/L，平均FSH（6.36±1.62）U/L，促黄体生成素（LH）3.47 ～5.91 U/L，平均LH（5.02±1.49） U/L。脂肪乳组年龄20 ～35 岁，平均年龄（27.05±3.84） 岁，流 产 次 数3 ～6 次，平 均 流 产 次 数（3.67±0.62）次，身 高 体 质 量 指 数（BMI）18.2 ～23.1 kg/m2，平 均BMI（20.41±1.86） kg/m2，促卵泡激素（FSH）5 ～8 U/L，平均FSH（6.81±1.70） U/L，促黄体生成素（LH）3.38 ～6.41 U/L，平 均LH（5.13±1.56）U/L；免 疫 球 蛋 白 组 年 龄20 ～34 岁，平均年龄（26.78±3.90） 岁，流产次数3 ～5次，平均流产次数（3.55±0.64）次，身高体质量指数（BMI）18.0 ～23.3 kg/m2，平均BMI（20.60±1.90） kg/m2，促卵泡激素（FSH）5 ～9 U/L，平均FSH（6.64±1.64） U/L，促黄体生成素（LH）3.46 ～6.27 U/L，平均LH（5.15±1.52） U/L。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。纳入标准：①同一对伴侣有3 次及以上自然流产发生；②年龄20 ～36 岁；③孕前有正常排卵、月经；④NK 细胞自然释放率≥15%。排除标准：①夫妻中至少有一方存在染色体异常、免疫系统功能异常、家族遗传病史者；②男方精子质量差或其他男方因素造成的流产者；③女性甲状腺功能异常者；④生殖内分泌激素异常者；⑤生殖道感染者；⑥女方存在抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、抗凝血酶原III 抗体者。

1.2 方法

对照组常规保胎，非药物方面：加强对产妇心理干预，注意避免剧烈活动，养成良好作息及生活习惯、饮食习惯等。药物方面：每日口服叶酸（天津力生制药股份有限公司，国药准字H20123159，规格：5 mg），0.8 mg/d；维生素E（大同市利群药业有限责任公司，国药准字H14020834，规格：5 mg），300 mg/d；肌注黄体酮（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H41021492，规格：1 mL ∶20 mg），20 mg/d。

脂肪乳组在对照组基础上加用中长链脂肪乳（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20113382，规格：250 mL）。从妊娠第5 周起，每次250 mL 静脉点滴，20滴/min，1 次/周，至妊娠12 周。

免疫球蛋白组在对照组基础上加用免疫球蛋白（南岳生物制药有限公司，国药准字S20013005，规格：30 mL ∶300 mg），从妊娠期第5 周起，1 次/周，至妊娠12 周。

1.3 观察指标

①记录对比三组患者的妊娠成功率。成功判定标准，从妊娠到活胎分娩为成功，出现自然流产、胚胎停止发育等视为妊娠失败。

②对比三组患者的NK 指标变化，检测对比时间为治疗前、妊娠12 周时（如在妊娠12 周之前流产，则测定流产后的指标水平）。检测方法为流式细胞仪检测，检测当天抽取肘静脉血2 ～3 mL，计算患者NK 细胞在外周淋巴细胞中的占比。

③统计三组产妇治疗期间因药物出现的不良反应，包括恶心、头痛、胸闷等。

1.4 统计学分析

应用统计学软件SPSS 22.0 对资料进行分析处理，计量资料采用（x±s）表示，采用t 检验；计数资料采用[例 （%）]表示，采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者妊娠成功率对比

脂肪乳组、免疫球蛋白组的妊娠成功率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；脂肪乳组、免疫球蛋白组组间对比差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

表1 三组妊娠成功率对比[例（%）]

2.2 三组患者NK 指标水平变化对比

治疗前三组患者的NK 指标水平对比差异无统计学意义（P ＞0.05）；妊娠12 周时，脂肪乳组、免疫球蛋白组的NK 指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

表2 三组患者NK 指标水平变化对比（x±s，%）

2.3 三组患者治疗期间三组药物不良反应组间对比

对照组治疗期间不良反应发生率为7.32%（3/41），脂肪乳组为14.63%（6/41），免疫球蛋白组为9.76%（4/41），治疗期间三组药物不良反应组间对比差异无统计学意义（P ＞0.05）。

3 讨论

RSA 是世界各国均面临的一大困扰，相关统计显示在育龄妇女中的发病率约为1%～5%，对社会、家庭的稳定有序造成极大负面影响[5]。RSA 目前的前沿研究显示，发病与多种因素相关，如遗传、内分泌、自身免疫性因素等，导致RSA 发病的原因也难以通过临床检测进行排查，因而保胎干预效果一直得不到突破[6]。周润华等[7]的研究中对RSA 发病的原因进行分析，认为部分患者可能与黄体酮分泌异常相关，因此治疗时考虑以调节黄体酮水平为基础。而在文丹[8]等的研究中则发现与NK 水平相关，因而选用丙种球蛋白进行治疗。因此在治疗RSA 中，首先是明确患者的流产致病因素，再选择对应的治疗方案进行治疗。

本次研究中针对的主要是NK 水平异常的RSA 患者，按既往的治疗方案主要适用免疫球蛋白进行治疗。相关研究指出[9]，当NK 水平达到18%后难以正常妊娠，浓度过高的NK 细胞会导致大量与辅助性T 细胞1（TH1）相关的疾病，如生育障碍、妊娠并发症等。由于免疫机制的问题，高浓度NK 细胞在胎儿形成后，会导致NK 细胞将胎儿胚胎识别为肿瘤组织，继而启动免疫作用机制，导致胎儿发育迟缓、着床失败等。因此予以患者免疫球蛋白调节NK 细胞的占比，使产妇的免疫机制正常稳定运转，继而保证妊娠的正常进行。但考虑到免疫球蛋白的经济性，临床在治疗NK 异常性RSA 时一直在寻找其它经济性更佳的替代方案，因此脂肪乳逐步得到应用。脂肪乳可活化免疫系统，继而提高妊娠成功率，临床应用也显示可降低NK 细胞水平，但其具体机制不明确，推测可能与脂肪乳能活化免疫系统相关。

本次研究中脂肪乳组与免疫球蛋白组患者的妊娠成功率对比，差异无统计学意义（P ＞0.05），且处于较高水平，也均高于对照组（P ＜0.05），说明采用脂肪乳、免疫球蛋白均能够提升NK 异常性所导致的RSA 患者的妊娠成功率；并且在三组NK 水平的对比中脂肪乳组、免疫球蛋白组的NK 细胞水平降低程度对比差异无统计学意义（P ＞ 0.05），证实两种药物都能够改善NK 细胞水平并调节免疫功能，继而提升妊娠成功率。安全性上，三组未见显著差异，表明在应用上均较为安全。

综上所述，脂肪乳在治疗NK 异常性RSA 中与免疫球蛋白应用效果基本相当，考虑到脂肪乳具有更好的经济性，因此我们认为脂肪乳在RSA 的治疗中具有广阔应用前景。