袁姝姝，丛智荣，朱 丽，徐小红

（南通大学附属肿瘤医院肿瘤科，江苏226361）

我国淋巴瘤患者中非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL） 远多于霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL），NHL 最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），占成人NHL 30%～40%。DLBCL通常为原发性，但也可由相对惰性的淋巴瘤，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤或结节性淋巴瘤为主的HL发展或转变而来[1]。Alizadeh等[2]利用cDNA微阵列方法将DLBCL分成2个亚型，生发中心B细胞样 DLBCL（GCB）和活化 B 细胞样 DLBCL（ABC）。DLBCL属于最常见的侵袭性淋巴瘤，一旦发病就会蔓延至全身，治疗以化疗为主。抗CD20单克隆抗体的出现为DLBCL治疗提供了更多可能，R-CHOP方案可以延长患者生存期[3-7]。但仍有1/3初治患者出现复发或难治。耐药机制包括药物泵出、细胞抗凋亡、靶位DNA突变、抗氧化活性增强、DNA修复酶的表达增加等。一线标准化疗后出现复发或难治的患者通常需要接受非交叉耐药的挽救治疗，理想的挽救化疗应具备较高的缓解率和可接受的毒性反应[8]，如GEMOX、EPOCH、DICE等方案都是采用与初程治疗无交叉耐药的药物顺铂、卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺等，有效率20%～80%，完全缓解率（CR）多在 20%～30%[9]。

本研究收集2009年—2017年南通地区72例复发或难治性DLBCL患者，比较R-DICE方案与R-EPOCH方案的疗效及毒副作用，为临床治疗选择提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 复发或难治性DLBCL患者72例，根据挽救性治疗方案不同分为R-DICE组38例和R-EPOCH组34例。R-DICE组中男性22例，女性16例，年龄61.35±11.02岁；R-EPOCH组中男性16例，女性18例，平均年龄60.31±9.54岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。除去未行Ki-67细胞增殖检测或在外院检查而资料丢失的 10例，62例中 Ki-67＜60%8例，＞60%54例（87.1%），其中R-DICE组29例，R-EPOCH组25例。复发性DLBCL诊断标准：第一次治疗完全缓解后病情出现反复的DLBCL。难治性DLBCL诊断标准：（1）采用4个常规治疗方案后肿瘤缩小＜50%或病情进展；（2）采用常规化疗后完全缓解，但在半年内出现复发；（3）获完全缓解2次以上又再次复发；（4）造血干细胞移植后再复发。疾病对治疗的反应分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。缓解持续时间指的是从使用挽救方案后第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间，其中包括CR、PR及SD三个阶段。

1.2 治疗方法 R-DICE组：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，d 0；地塞米松 40 mg/d，静脉滴注，d 1～d 4；异环磷酰胺5 g/m2，静脉滴注，d 2；美斯纳解救，5 g/m2，静脉滴注，d 2；卡铂 AUC 最大剂量 800 mg，静脉滴注，d 2；依托泊苷 100 mg/m2，静脉滴注，d 1～d 3。R-EPOCH组：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，d 0；依托泊苷 50 mg/m2，静脉滴注，d 1～d 4；长春新碱 0.4 mg/m2，静脉注射，d 1～d 4；吡柔比星 10 mg/m2，静脉滴注，d 1～d 4；泼尼松 60 mg/m2，口服，bid，d 1～d 5；环磷酰胺 750 mg/m2，静脉滴注，d 5。两个方案均为21天为一周期，疾病达到PR或CR时，使用6个周期；出现PD或死亡即终止。

1.3 疗效及毒副作用评估 所有患者在每次化疗前后进行全身浅表淋巴结及腹部B超检查，必要时行增强CT，比较化疗前后淋巴结及其它器官的累及情况。化疗期间定期监测血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能，观察患者症状体征，毒副作用按WHO标准分为I～IV度。

1.4 统计学处理 应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以x¯±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组有效率及缓解持续时间比较 R-DICE组38例中完全缓解 28例（73.7%），部分缓解 5例（13.2%），有效率为86.8%，平均缓解持续时间213.17±16.55天。R-EPOCH组34例中完全缓解25例（73.5%），部分缓解6例（17.6%），有效率为91.2%，平均缓解持续时间125.29±13.12天。R-EPOCH组有效率高于R-DICE组，而缓解持续时间短于R-DICE组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两种化疗方案治疗高Ki-67增殖指数患者缓解持续时间比较 R-DICE组中29例Ki-67增殖指数＞60%，平均缓解持续时间228.11±15.28天；REPOCH组中25例Ki-67增殖指数＞60%，平均缓解持续时间117.43±11.75天，短于R-DICE组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组毒副反应比较 将每例每次化疗计为1例次，R-DICE组共89例次，R-EPOCH组共71例次。R-DICE组中白细胞减少23例次（25.8%），贫血19例次（21.3%），血小板减少11例次（12.4%），恶心呕吐 19例次（21.3%），口腔粘膜损伤 17例次（19.1%）。R-EPOCH组白细胞减少 34例次（47.9%），贫血21例次（29.6%），血小板减少13例次（18.3%），恶心呕吐3例次（4.2%），无口腔粘膜损伤。R-EPOCH组白细胞减少、贫血及血小板减少发生率高于R-DICE组，而恶心呕吐及口腔粘膜损伤发生率低于R-DICE组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组毒副反应比较 例次（%）

3 讨 论

DLBCL恶性程度较大，Ki-67增殖指数一般大于40%，部分病例可高达90%以上。Ki-67抗原仅表达在处于G1中晚期、S期、G2期及M期的增殖细胞核，因此可用于检测细胞增殖状态。近年来有学者研究Ki-67增殖指数与NHL恶性程度、复发难治率、生存率等关系[10-12]。有研究以Ki-67增殖指数45%作为区分惰性与侵袭性淋巴瘤的临界值[13]。利妥昔单抗明显提高了DLBCL疗效，但30%～40%患者仍出现复发或难治情况。对无明显禁忌证和并发症的复发或难治性患者可采用二线治疗，选择哪种二线治疗方案以延长患者生存期和改善预后，是临床医生必须考虑的问题。EPOCH方案中的代表药物依托泊苷是细胞周期特异性药物，主要作用为阻碍DNA修复。临床试验表明，依托泊苷联合多种治疗方案可延长DLBCL患者的生存期，改善预后[14]。2004年德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤研究组（DSHNHL）B1研究显示，在预后良好的侵袭性淋巴瘤年轻患者中，与CHOP方案比较，CHOP-E方案CR率（87.6%vs 79.4%，P=0.003）及5年EFS率更高（69.2%vs 57.6%，P=0.004），CHOP-E方案骨髓抑制较重，但患者仍能较好耐受[15]。

DICE方案中重要药物异环磷酰胺通过与DNA链发生不可逆的交联，干扰DNA的合成，阻止细胞周期G2期，从而发挥抗肿瘤作用，其毒副反应有感染、继发肿瘤、骨髓抑制、免疫系统紊乱及各种代谢异常等[16-17]。多种临床试验证明，异环磷酰胺可用于治疗DLBCL，特别是对初始治疗无反应或反应不佳的高度恶性DLBCL或复发DLBCL。Rupolo等[18]报道R-DICE方案治疗复发或难治性NHL的有效率高达81%，Fayad等[19]应用R-DICE治疗复发或难治性NHL的有效率达77%。

本研究回顾性分析72例复发或难治性DLBCL患者，比较R-DICE与R-EPOCH方案的有效率、缓解维持时间及毒副反应。结果显示，R-DICE组有效率为86.8%，平均缓解持续时间213.17±16.55天，REPOCH组有效率为91.2%，平均缓解持续时间125.29±13.12天。R-EPOCH组有效率高于R-DICE组，而缓解持续时间短于R-DICE组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。R-DICE组Ki-67增殖指数＞60%患者的平均缓解持续时间228.11±15.28天，REPOCH组Ki-67增殖指数＞60%患者的平均缓解持续时间117.43±11.75天，短于R-DICE组，但差异无统计学意义（P＞0.05），可能与样本量少有关。R-EPOCH组骨髓抑制毒副反应（白细胞减少、贫血、血小板较少）较R-DICE组严重，但胃肠道反应及口腔粘膜损伤较R-DICE组轻，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多项国内外研究显示，R-EPOCH方案常用于治疗老年淋巴瘤，其特点是化疗药物剂量较小，化疗周期较长，药物效应及抗肿瘤作用较轻，因此在选择方案方面，临床上相对耐受力较差且病情尚可的患者会优先选择R-EPOCH，因而可以解释本研究中R-EPOCH组缓解时间较短。多数复发或难治性DLBCL患者已接受多次和（或）多种化疗方案治疗，骨髓增生潜能较差，对白细胞数较低患者可优先选择R-DICE方案，而对依从性较好的老年患者则可选择R-EPOCH方案。