黄涛，刘德斌

作者单位： 362000 福建省泉州市第一医院血液内科

中性粒细胞缺乏是急性白血病化疗后最常见、最严重的并发症之一，中性粒细胞缺乏并感染的临床表现不典型，常找不到感染的病灶，发热可能是感染的唯一表现。碳青霉烯类抗菌药经验性治疗中性粒细胞缺乏并发热已得到国内外一致好评。美罗培南为碳青霉烯类抗菌药，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有较好的抗菌活性，而且能对抗不动杆菌[1]。比阿培南是一种新型的碳青霉烯类抗生素，2002年批准上市后，用于治疗下呼吸道、腹腔、血液、心内膜等重症感染，抗菌谱较广，具有较强的杀菌活性，尤其是用于铜绿假单胞菌抗菌力更理想[2-3]。比阿培南常规静脉输注治疗(每天1.2 g，分两次静脉滴注)并不能取得满意的疗效，经过药物动力学研究，改变比阿培南的用药方式用于临床抗感染治疗已成为必然的选择[4]。本研究观察比阿培南经验性治疗急性白血病化疗后中性粒细胞缺乏并发热的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 抽取2017年2月-2019年10月福建省泉州市第一医院收治的急性白血病化疗后中性粒细胞缺乏并发热患者60例，按双盲法随机分为观察组和对照组各30例。2组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者临床资料比较 (例)

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：诊断标准参照《血液病诊断级治疗疗效标准》第4版[5]；年龄均>18岁，急性白血病为基础疾病，接受化学治疗，化疗后检测外周血中性粒细胞绝对值<0.5×109/L，并预计持续1周以上时间，包括严重中性粒细胞缺乏(ANC<0.1×109/L)；检测腋温≥38 ℃，或腋温≥37.7 ℃并持续1 h以上；患者或家属均知情本研究并签署同意书。排除标准：合并心脏、肝脏、肾脏等器官严重功能不全患者；有碳青霉烯药物过敏的患者；妊娠或哺乳期妇女；有癫痫病史的患者，检测HIV呈阳性的患者。

1.3 治疗方法 对照组接受美罗培南[住友制药(苏州)有限公司生产，国药准字J20140169]1 g静脉滴注，每天3次，每隔8小时给药1次。观察组接受比阿培南(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20080743)0.3 g溶解于生理盐水或5%葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，持续输注2 h，每天3～4次，根据感染的严重情况每6～8小时给药1次。2组均连续治疗1～2周，观察治疗期间体温、临床症状、体征、C反应蛋白、降钙素原、影像学指标及细菌学指标等变化情况。针对患者病原菌情况确定是否增加抗革兰阳性球菌药物，是否进行真菌治疗。针对病菌培养结果、药敏结果对治疗方案和用药剂量进行调整，抗感染治疗要针对感染部位和临床病情确定[6]。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 临床疗效：根据2004年卫生部颁布的《抗菌药物临床运用指导原则》对2组治疗效果进行统计。痊愈：临床症状、体征、实验室检查及细菌学检查均完全恢复正常；显效：临床症状、体征、实验室检查明显好转，但有1项未完全恢复正常，细菌学检查转为阴性；进步：临床症状、体征、实验室检查有所好转，但不够明显，或细菌学检查仍为阳性；无效：用药72 h后上述指标无改善或加重。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。

1.4.2 不良反应：根据2014年《抗菌药物临床试验技术指导原则》对2组不良反应进行统计。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 2组患者总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.098,P=0.754)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 体温变化比较 治疗4 d后和治疗1周后，2组患者体温比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗4 d后和治疗1周后体温变化比较 [例(%)]

2.3 不良反应比较 观察组与对照组患者不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，可耐受或经对症处理后明显改善。观察组患者不良反应总发生率为6.7%，与对照组患者的13.3%比较，差异无统计学意义(χ2=0.741,P=0.389)。见表4。

表4 2组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

抗菌药物在临床上广泛应用，导致细菌耐药性增强，而碳青霉烯类抗生素仍为临床效果较好的抗菌药物。碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的β内酰胺类新型结构的抗菌药物，主要机制是通过穿透细菌细胞壁，结合青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用。此类抗生素对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌及厌氧菌等均有很强的抗菌作用，可耐受多种β内酰胺酶的降解，并容易渗透到各个组织和器官[7]。大量的临床试验已证明碳青霉烯类抗生素治疗细菌感染，如下呼吸道感染、腹腔感染、败血症及心内膜炎等，均可取得理想疗效，其广谱抗菌性较强，且不易发生抗菌药常见的耐药性[7]。临床使用的碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、亚胺培南、厄他培南及多利培南等。由于哺乳动物无细胞壁，受此类抗生素的影响较少，故用药后产生的不良反应较小，与本研究的结果一致，60例患者运用美罗培南或比阿培南后，产生的不良反应如胃肠道反应、肝功能异常、白细胞减少均为Ⅰ～Ⅱ级，可耐受或经对症处理后可明显缓解。

化学治疗急性白血病后容易引发各种病原体感染，中性粒细胞缺乏或黏膜损伤会加重感染，从而加重患者的病情。及早使用抗感染治疗，才能避免病情被延误，保证患者的生命安全。美国感染病学会(IDSA)指南指出，对中性粒细胞缺乏并感染的患者，碳青霉烯类或头孢第4代抗生素是首选抗生素。比阿培南是新型的碳青霉烯类抗菌药，具有双环三唑基团的侧链结构，对肾脱氢肽酶(DHP-1)较美罗培南、亚胺培南稳定，无需联用西司他汀类DHP-1抑制剂。比阿培南广谱抗菌性较强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性，尤其对铜绿假单胞菌有较好的抗菌活性，且不良反应较少。同时，比阿培南具有良好的组织和器官渗透性，广泛分布于肾脏、膀胱、皮肤、肺及肝脏，在胸腔积液、腹腔积液、唾液也有分布，脑和脊髓微量分布。稳态表现分布容积为15～20 L，表明比阿培南主要分布于细胞外[8]。研究发现，将比阿培南用于革兰阴性菌的治疗，可取得较高的敏感性，而亚胺培南、美罗培南等抗生素则不及比阿培南的效果。在耐药性对比上，比阿培南耐药性最低[9]。因此，将比阿培南用于细菌耐药性治疗时，可降低致病菌的耐药性，抗感染治疗可取得较好的优化效果。本研究将比阿培南与美罗培南对比，2组患者总有效率、不良反应总发生率比较无明显差异，不良反应均可耐受，提示比阿培南可取得美罗培南同等的治疗效果，而且不会增加不良反应。

碳青霉烯类抗生素是时间依赖性抗菌药物，临床疗效与体内游离药物浓度超过最小抑菌浓度(MIC)密切相关。比阿培南为新型碳青霉烯类抗菌药物，对时间也有依赖性，其临床效果和药物浓度受时间影响，一般最低抑菌浓度(MIC)≥20%可起到抑菌作用，在MIC≥40%时可起到杀菌作用。增加用药频次，延长药物的输注时间，均可提高药效。多项研究报道运用蒙特卡洛模拟法，可测定比阿培南对不同人群的药动/药效学指标，从而制定最佳的治疗方案。比阿培南用于革兰阴性菌感染治疗的最佳用药方案是300 mg 每6小时1次[10]。研究发现，通过泵入3 h的给药方式也可取得较好的效果，而且明显优于30 min静脉给药。给药方案按药时曲线进行分析，对时间依赖性药物持续给药，维持血药浓度水平，可使血药浓度维持高水平状态，使药物浓度达到最高峰值，当峰浓度降低后，血药浓度也大于MIC，避免疗效受到影响，但持续24 h输注会影响患者的依从性。因此，实际临床使用比阿培南时，可增加输注频次的方式，延长输注时间，以取得提高疗效的作用。本研究中，根据感染的严重情况，间隔6～8 h给药1次，同时，延长输注时间至2 h，通过不同的间隔给药时间与输注时间的调整，临床效果较好。

另外，分析患者的感染部位发现，患者多为呼吸道感染，其次是血液感染，根据感染部位确定多为革兰阴性杆菌，同时，也要考虑到革兰阳性球菌、真菌等感染情况发生。因此，针对感染部位采用有效的抗菌药物，治疗效果较好，避免抗感染时间被延误。实施降阶梯治疗也可取得更好的抗感染疗效。由于病例的差异性，也会影响研究结果，因此要增加研究样本，尽可能加大样本量，才能取得尽可能准确的治疗结果，验证本研究结论。

综上所述，比阿培南经验性治疗急性白血病化疗后中性粒细胞缺乏并发热疗效较好，而且安全可靠，可推广应用。