赵菁 张进安

（健康医学院附属周浦医院内分泌科风湿科，上海 201318）

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是继发性高血压的首要病因，患病率呈逐年上升趋势，PA临床症状的不典型及多样化的并发症使其成为一项公共健康问题。本文以2016年更新的美国内分泌协会PA的临床实践指南及诊断治疗的国内专家共识为主要参考，对PA的规范化诊治进行解读。

1 重新认识PA患病率

1955年Conn[1]首次对PA的临床表现——高血压伴低血钾进行描述，并曾以此为PA诊断标准。在过去的几十年中，PA一直被认为是“罕见病”。然而，随着对PA病理生理认识的深入，自39年前首次采用血浆醛固酮浓度（plasma aldosterone concentration，PAC）/血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）比值（aldosterone to renin ratio，ARR）作为筛查指标以来，PA的诊出率大大提高。近年来，临床研究报道高血压患者中有5%～13%患有PA[2-3]；并随高血压分级的升高，PA患病率也随之上升，在难治性高血压患者中高达20%[4-5]，据此PA被认为是继发性高血压的首要病因。根据2012年国民营养与慢性病状况调查显示，我国成人高血压患病率为25.2%，保守估计中国有2.66亿高血压患者，由此推断我国PA人群庞大[6]。因此，PA的早期诊断及合理治疗是亟待解决的重大公共健康问题。

2 PA的临床表现及危害

PA的发病机制是肾上腺皮质病理性合成及分泌醛固酮增多，负反馈作用使肾素-血管紧张素系统受抑制。血浆高醛固酮水平和低肾素活性为其主要特征，也是ARR作为PA筛查的机制。PA患者体内高醛固酮水平导致水、钠潴留，尿钾、氢离子排泄增加，从而引起高血压、低钾血症和代谢性碱中毒等临床表现[7]。

但是，并不是所有的PA患者均有如此典型的临床表现，仅有28%的PA患者有低血钾症状[8]，对于PA来说，低钾血症并不是敏感征象。一些慢性低血钾患者仅表现为夜尿增多，这并不足以引起重视，并且已合并低钾血症的高血压患者，往往已不是PA的疾病早期。一项涉及德国6个医疗中心的回顾性横断面研究显示，与正常血钾患者相比，PA的低钾血症患者心血管并发症尤其常见，表明PA患者出现低钾血症可能预示着更差的预后[9]。值得重视的是，一些年龄小于35岁的PA患者常以低钾血症为首发，平均血压为130/80 mmHg，尽管未达高血压，但与患者发病前的血压基线（100/60 mmHg）相比仍是上升的，推测可能因为机体自我调节能力良好，因此在疾病早期，代偿机制尚能将血压维持在正常范围。但即便如此，ARR筛查仍然能够提示与肾素水平不相适宜的高醛固酮水平[10]。

与年龄、性别和血压水平相匹配的原发性高血压患者相比，PA患者心血管事件、肾脏损伤、糖脂代谢紊乱、睡眠呼吸暂停低通气综合征和肥胖等疾病风险显著增高[11-14]。2018年，一项综合了31项相关研究的荟萃分析报道，与原发性高血压患者相比，PA患者的脑卒中（OR=2.58）、冠状动脉疾病（OR=1.77）、心房颤动（OR=3.52）和心力衰竭（OR=2.05）的风险均明显增加；同时，PA患者的糖尿病（OR=1.33）、代谢综合征（OR=1.53）和左心室肥厚（OR=2.29）的风险亦增高[15]。究其原因，PA对患者健康的损害包括高血压和醛固酮特异毒性所致。醛固酮本身可促进心脏和血管纤维化和组织损伤，而不依赖于患者的血压水平[16-17]。然而，值得庆幸的是，临床研究显示，及时有针对性地治疗可以显著改善PA患者的不良预后，减少心血管事件的发生[18]；针对醛固酮腺瘤的单侧肾上腺切除治疗，可以降低PA患者新发糖尿病风险及全因死亡率（P＜0.05）[19-20]。

3 PA的诊断

PA的诊断包括筛查、确诊和分型三部曲。

3.1 PA的筛查

2016年美国内分泌学会（Endocrine Society，ES）发布的《原发性醛固酮增多症患者的检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南》（ES指南）[21]中推荐，在下列高血压患者人群中应进行PA筛查：①3次非同日测量血压＞150/100 mmHg。②难治性高血压：3种以上降压药（包括利尿剂）不能控制，或需要4种及以上降压药才能将血压控制在＜140/90 mmHg内。③高血压合并自发性或利尿剂使用后的低钾血症。④高血压合并肾上腺意外瘤。⑤高血压伴睡眠呼吸暂停综合征。⑥有早发高血压家族史，或有早发脑血管意外的高血压患者（年龄＜40岁）。⑦一级亲属中患有PA且伴有高血压者。同时，ES指南推荐在这些患者中使用血浆ARR检测可能的PA病例。

有上述因素的高血压患者应前往有条件的医院完善PAC、PRA或血浆肾素浓度（plasma renin concentration，PRC）检测，并计算ARR进行初步筛查。由于PA初筛多在门诊进行，ES指南[21]及国内专家共识[22]推荐ARR（清晨，非卧位2 h）＞750～1 000 [PAC（pmol/L）/PRA（μg·L-1·h-1）]为可疑 PA，应进一步采用其他试验以明确诊断。由于ARR易受多种因素影响，各临床医疗机构可根据具体情况建立适合自身的ARR切点，目前国内多项研究报道的ARR切点大多波动于20～40[23-25]。近年来，检验技术发展迅速，化学发光法检测PRC因稳定性好、可重复性高逐渐取代放射免疫法PRA的测定，多个研究证实PAC/PRC的诊断价值高于PAC/PRA[26-27]，但目前国内可以开展PRC检测的医院有限，因此建议临床医师根据具体情况灵活采纳。

ES指南的主要制定者Young教授[10]提出：ES指南诊治流程过于复杂并未能促使更多的临床医师考虑完善PA的筛查，因此许多PA患者直到病情进展到不可逆转的慢性肾脏疾病（4～5期）时才进行PA相关检测，因此建议所有高血压患者均应进行至少1次PA的相关检测，并简化相应诊治流程。

3.2 PA的确诊

虽然ARR应用广泛，但因其可能存在假阳性，因此对于ARR阳性的患者，须选择1～2个确诊试验，避免PA过度诊断。目前ES指南[21]推荐有4项确诊试验：卡托普利试验（CCT）、氟氢可的松抑制试验（FST）、生理盐水抑制试验（SIT）和口服钠盐试验，可选择其中任意1～2项进行确诊。作为临床医师，需要综合考虑多种因素，选择适合中国国情、简单易行且对患者损伤小的诊断程序。因为饮食习惯，国人普遍钠盐摄入量高，在此国情基础上，口服高钠试验和SIT的有效性及安全性值得商榷。既往部分学者认为FST是确诊PA最敏感的试验，被称为PA确诊的“金标准”，但其过程繁琐，且多数医院此药物匮乏，在国内无法推广，综合考虑CCT似乎是适合中国国情的最佳选择，具体实施方法为患者坐或站立1 h后，口服卡托普利25～50 mg，于0 h、1 h、2 h抽血测定PRA、PAC和皮质醇水平，在此期间患者应保持坐姿。如果服药后PAC的下降没有超过基础值的30%便可以诊断PA。

但是，CCT的敏感性及特异性在国际、国内有争议。基于此，重庆医科大学第一附属医院通过前瞻性设计，在PA高危患者中同时进行了FST、SIT和CCT确诊试验，以FST为金标准，比较了CCT和SIT的诊断价值，结果显示二者诊断效率相当，均可替代FST[28]。该研究推荐采用卡托普利50 mg，口服2 h后以PAC的绝对值300 pmol/L作为切点，诊断PA的灵敏度和特异度均为90%，诊断效率优于PAC抑制率。华西医院回顾性研究结果[29]及日本PA诊治指南[30]均提示CCT时PAC的绝对值对PA的诊断价值更高。北京协和医院回顾性分析了PA患者和原发性高血压患者的资料，提出卡托普利25 mg口服后2 h的ARR对PA的诊断效率优于PAC的抑制率，建议采用CCT后以ARR＞40作为确诊指标[31]。坐位CCT简单、安全有效，易于在门诊广泛应用。

然而，并不是所有患者都要做确诊试验[10,21]，若存在以下情况，可不行确诊试验直接诊断为PA。①患者存在自发性低钾血症，且PAC＞555 pmol/L（＞20 ng/dl）及 PRA ＜ 1 μg·L-1·h-1。②如患者 PRA 检测不到、24 h尿Na+＞200 mmol及24 h尿醛固酮＞12 μg（＞33 nmol）/d则可以确诊PA。

3.3 PA的分型

PA主要分为肾上腺醛固酮腺瘤、特发性醛固酮增多症、原发性肾上腺皮质增生、家族性醛固酮增多症及分泌醛固酮的肾上腺皮质癌[22]。一旦确诊PA后，指南[21]及专家共识[22]均推荐对所有患者行双侧肾上腺CT检查以协助分型。尽管双侧肾上腺静脉取血（AVS）是可以区分单侧或双侧分泌最可靠、最准确的方法，是公认的PA分型诊断的“金标准”。但考虑该操作为有创检查，且实施技术要求高，多在有手术治疗PA适应证的患者术前完成，以明确有无醛固酮的单侧优势分泌。

4 PA的治疗

关于PA的治疗，有指南[21]推荐单侧肾上腺病变可考虑腹腔镜手术治疗，而对于双侧肾上腺病变、不宜进行手术治疗或无手术意愿的患者，建议给予盐皮质激素受体拮抗剂治疗，对于ARR阳性但未能行进一步确诊试验的患者，亦可给予药物保守治疗。

结合我国国情，中国PA诊治专家共识推荐[22]①首选螺内酯，治疗起始剂量20 mg/d，注意监测血钾水平调整剂量，慢性肾病4期以上患者禁用；②对于螺内酯不能耐受的患者，依普利酮可作为二线考虑；③对于糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA）患者，建议睡前服用长效或中效糖皮质激素，地塞米松0.125～0.25 mg/d，或者泼尼松起始剂量为2.5～5 mg/d；④其他药物：作用于肾小管远曲上皮钠通道的药物，如阿米洛利、氨苯蝶啶等；血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）对部分特发性醛固酮增多症有疗效。如果上述药物仍不能控制血压，则可以选择CCB类等对症治疗。

对于PA患者而言，治疗的目的除了血压、血钾水平正常，还应重视受抑制的PRA恢复正常。综上所述，PA患者使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗的目标为血压≤140/90 mmHg，血钾≥4.0 mmol/L，PRA不被抑制，ARR＜40。

5 未来的展望

按照中国高血压患病情况估算，我国PA患者数量可观。虽然PA患者心脑血管、慢性肾病、代谢性疾病等风险高，但及时、合理、有针对性的治疗可以很好控制病情，改善预后。我国大多数高血压患者首诊多在社区医院及专科门诊完成，因此提高社区医师、门诊医师对PA的认识和转诊、筛查意识，并制定协调统一的PA诊治规范流程，是未来工作的重要方向。