田永亮，邵美华，王宝珠，马翔

新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830000

心血管疾病（CVD）具有高发病率、高致残率及高病死率的特点，严重威胁人们的健康。CVD可引起心脏泵血量减少及肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）激活，导致脑灌注不足；同时，氧化应激、心脏重塑和血管损伤等过程能够释放多种炎症因子，这些因子可通过血脑屏障（BBB）引起神经元损伤，加重血栓负荷，严重者导致脑萎缩。上述过程同样可引发认知功能障碍（CD），CD患者在学习、记忆、语言、思维等多方面出现异常，严重影响正常生活［1-3］。明确CVD引发CD的生理病理机制，对早期识别和干预CD疾病，提高患者生存质量具有重要意义。

1 心力衰竭（HF）与CD

HF是CVD患者最常见的住院原因，其年病死率接近20%。研究发现，30%～80%的慢性心力衰竭（CHF）患者合并有不同程度CD，且CD使HF患者再住院率增加约1倍，部分CHF患者依从性较差，可能与未发现的CD有关［4-5］。

HF患者因血流受损和流速降低引起的脑血流量动力学改变，可能是引发CD的主要原因之一。脑血管具有维持灌注的自动调节机制，CHF患者由于RAAS激活导致交感神经系统激活，使脑灌注不足，且超过了脑血管的调节能力［5-6］。同时，交感神经激活过程中释放的大量活性氧（ROS）加剧了氧化应激，且不断释放炎症细胞因子导致持久的炎症状态及血流动力学改变，进而促进CD的发生发展［4］。由于HF过程中血流动力学的失衡，糖和氧代谢紊乱，可导致脑代谢紊乱以及海马区组织损伤，而海马区对缺氧事件高度敏感，损伤后可导致严重的记忆功能减退［7］。有研究显示，早期HF可诱发血小板活性增加，引起高凝状态，增加脑卒中风险；血小板活性增加可能通过与血小板结合糖蛋白Ⅱb-Ⅲa和P-选择素结合，增加与血管病变部位内皮细胞的黏附，引起血流改变，并引发大脑血管周围炎症，从而加速CD的进展［5］。此外，也有研究报道，HF患者中较高的N端前B型利钠肽（NT-proBNP）水平与其认知功能减退相关［8］。

系统性炎症反应可能是HF引发CD的另一机制，在炎症反应早期，由于血流动力学的失衡，可引起外周组织缺氧，导致机体肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、IL-6等炎症因子表达增高［3］。TNF-α异常表达可影响突触可塑性及抑制神经元突起的生长，进而影响认知功能。IL-6可以上调β分泌酶的表达，导致β淀粉样蛋白（Aβ）异常增加。Aβ是跨膜蛋白APP的前体，主要在脑组织中表达，已证实其具有神经毒性，在CD发生中具有十分重要的作用［9］。而IL-1可通过BBB引起海马结构改变，进而导致突触可塑性和记忆功能的损害［7］。多项研究显示，HF终末期行心脏移植和左心室辅助装置（LVAD）植入后认知功能可得到改善，且抗凝、使用血管紧张素转换酶抑制剂等措施在CD预后中也发挥积极作用［4，10］。以上研究表明，HF 作为各种CVD的终末阶段，可通过多种机制导致CD，炎症反应贯穿疾病全程。因此，积极治疗原发疾病，预防其进展为HF，是降低CD发生率或延缓其发生的重要措施。

2 心房颤动（AF）与CD

AF是一种严重的心房电活动紊乱，是引发CD的常见CVD。由于AF过程中心脏不规律收缩，导致大量血液在左心房滞留，形成左心耳血栓，血栓进入血液循环而引起重要部位缺血坏死，进而引发脑卒中或无症状性脑缺血（SCI）［11-12］。有研究发现，AF可使脑卒中的风险增加约5倍，且10%的患者在首次脑卒中后出现新发CD，超过1/3的患者在复发脑卒中后进展为CD［11］。除此之外，90%的AF患者在脑部延迟增强磁共振成像（DE-MRI）中显示存在无症状性脑缺血，其缺血程度和认知功能损伤程度之间呈正相关［16］。目前，AF与CD的发生机制尚未完全明确，已报道的可能机制包括脑低灌注、血栓形成、脑萎缩、血管炎症等；此外，遗传因素和其他心血管危险因素如高血压、糖尿病等也是导致认知障碍的潜在因素［11，13］。

AF引发CD还表现在非血栓性脑低灌注方面。一项关于AF患者大脑微循环压力和流速的研究显示，心脏不规则收缩可导致大脑局部灌注不足或压力增高，这种不规则的改变引起脑血流动力学改变，可进一步发展为严重脑血流动力学事件。因此，各种机制引发的脑缺血损伤是AF患者并发CD的重要原因［13］。有研究表明，AF发生发展过程中时刻伴随着血管炎症，血清炎症因子如血清淀粉样蛋白A（SAA）、C反应蛋白、IL-6、TNF-α等水平在AF患者中升高，且AF本身还可以增强炎症反应［11］。血管炎症也被认为是导致认知能力下降的关键因素，原因是炎症因子可通过BBB导致神经元损伤［14］。SAA是肝脏合成的一种急性期反应蛋白，可诱导β分泌酶的表达，使Aβ沉积产生神经毒性；同时，SAA也可直接参与抗体沉积而引起大脑炎症［2］。微管相关蛋白Tau已被证明是阿尔茨海默病的诊断标志物。有研究显示，AF过程中SAA的沉积可引发Tau蛋白过度磷酸化而引起神经损伤，导致海马体积缩小［15］。另一项研究也发现，AF相关的认知损害在DE-MRI中显示为广泛性脑萎缩［16］。GALENKO 等［17］发现，无脑损伤、中风、认知功能减退病史的AF患者体循环中Tau蛋白和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高，而GFAP作为一种脑特异性蛋白，在脑损伤时表达同样升高。因此，炎症因子介导的脑损伤可能是AF导致CD的重要原因。

近年来，关于在治疗AF的同时预防并发CD的研究颇为广泛。有研究显示，与华法林相比，新型口服抗凝药（利伐沙班、达比加特）可显著降低CD的发生概率［4，18］。此外，JIN 等［19］发现，射频消融术能明显降低AF患者发生脑卒中及CD的风险，这一研究结果可能与AF术后改善了脑灌注有关。因此，及时进行认知评估、结合影像学检查并积极治疗AF，对改善患者预后、遏制CD的发生发展尤为关键。

3 冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）与CD

CHD是因脂质代谢异常、管壁逐步形成粥样斑块引起管腔堵塞，进而影响心肌供血、供氧的一种疾病。研究显示，CHD导致CD的患病风险增加约45%；然而CHD与CD相关的危险因素尚不完全清楚，其可能与心脏并发症如AF、HF、高血压等相关［20］。此外，CHD伴随的血管功能不全有可能导致脑血管病理生理改变，如脑血流量减少导致的低灌注、白质损伤和缺血性卒中等，这些都是引发CD的潜在因素［20-21］。

脂质是组成细胞膜和髓鞘结构的重要成分，也是维持轴膜和髓鞘的电特性、流动性和通透性所必需的物质，而轴膜和髓鞘是脑白质结构的重要组成部分。有研究显示，脂质代谢异常是神经退行性疾病的重要危险因素，也是引发CHD的重要危险因素［22］。IRIONDO等［22］用扩散张量成像（DTI）研究健康成人血脂个体间变异性与白质微结构之间的关系，发现较高水平的低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）以及较低水平的高密度脂蛋白（HDL）与轴向弥散率（AxD）降低有关，提示血脂异常可能通过改变大脑白质的结构来影响认知功能。另有研究显示，使用他汀类降脂药物可以降低CHD患者发生CD的风险，这与他汀类药物通过降低胆固醇进而影响其对白质微观结构的改变有关［23］。以上研究表明，伴有高脂血症的CHD患者可定期使用DTI来评估大脑认知功能，且采取健康合理的营养摄入及早期使用降脂药物。

4 高血压与CD

高血压的基本病理变化表现为小动脉痉挛进而引发玻璃样变，导致管壁僵硬、管腔狭窄，是引发脑卒中、高血压性心脏病、HF等心脑血管疾病发生发展的独立危险因素。持续的血压升高可引起皮质下和基底神经节白质供应的微动脉和小动脉发生改变，导致脑小血管疾病，促使缺血性卒中、脑出血等疾病发生。研究发现，年龄≥60岁的老年人中约有60%发展为高血压患者，而年龄≥70岁的老年人中约有65%的男性和75%的女性患有高血压；且高血压患者的动脉僵硬程度越高，其认知能力越差［24］。其机制可能为长期持续的血压增高致使脑血管重塑，大脑结构和功能发生改变，导致大脑自我调节功能紊乱、脑灌注减少，大脑清除潜在有害蛋白质（如Aβ）能力下降，进而影响内皮功能，引发酸中毒、氧化应激，促进神经元Tau磷酸化等发生［23，25］。在高血压的病理过程中，RAAS被显著激活，血管紧张素Ⅱ可通过BBB破坏海马区结构；同时，醛固酮释放增加，使血钠浓度调节失衡，导致认知功能损伤［6］。

研究报道，高同型半胱氨酸血症可使Aβ增高和Tau蛋白磷酸化，其被认为是CD的独立危险因素。YANG等［26］研究发现，血浆同型半胱氨酸水平与血压升高的程度呈正相关，高水平的同型半胱氨酸可能通过增加动脉硬化和钠重吸收、降低一氧化氮的生物利用度和血管舒张能力及诱导氧化应激、小动脉收缩、胰岛素抵抗、基因组DNA异常甲基化状态等来升高血压。因此，高血压患者并发认知功能损伤，可能是通过高浓度的同型半胱氨酸进一步诱发大脑损伤而导致。不过，高血压是引发CD的可控性因素。多项调查研究显示，口服降压药物（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂）能够降低阿尔茨海默病及CD的风险。其原因可能为降压药物通过BBB影响肾素—血管紧张素系统或脑内钙代谢，为对抗认知能力下降提供了额外保护［4，10］。

以上研究表明，积极治疗高血压、抑制RAAS、维持内环境稳态以及定期检测同型半胱氨酸水平可能是预防高血压患者并发CD的重要措施。

5 主动脉夹层（AD）与CD

AD是一种罕见的威胁生命的疾病，其人群发病率约为十万分之六，男性发病率高于女性，并且随着年龄的增长而增加。AD可累及多个系统，其中神经系统并发症发生率达40%［27-28］。无论是谵妄、昏迷等短暂性神经功能障碍，还是持续性脑缺血、缺氧引发的永久性神经功能障碍都可能导致CD。近年来，关于AD相关CD的研究甚少，然而AD患者合并认知减退在临床工作中非常常见。因此，明确AD与CD发生之间的机制，对临床诊疗工作中减少CD并发症至关重要。

AD可通过诱发血栓栓塞或改变血流动力学来引起主动脉血管灌注不足或闭塞受损，这可能是AD患者发生CD最为重要的原因。此外，外科手术过程中的出血、全麻、亚低温疗法及术后相应主动脉分支的低灌注也可能是发生CD的潜在因素［27］。近年来，关于炎症因子在AD疾病中的作用的研究较多。HE等［29］研究发现，AD患者血液中SAA水平显著升高，SAA水平有望成为AD诊断新的生物标志物。JANG等［2］研究显示，SAA可通过BBB介导Aβ过度沉积，进而加速神经元炎症，导致认知功能减退。另有研究发现，AD患者血液中TNF-α、IL-6水平均升高；上述炎症因子可能通过刺激迷走神经张力增加，进而导致BBB受损引起脑损伤［8］。目前，AD导致CD的机制有待进一步研究，SAA作为诱导CD发生的重要因子，与AD的发生相辅相成，有望通过进一步研究提供循证医学证据。

综上所述，HF、AF、CHD、高血压、AD等心血管疾病可以通过改变脑血流动力学、增强系统性炎症反应、降低脑灌注、脂质代谢异常等机制导致CD发生发展。虽然有研究显示，抗凝、他汀类药物治疗和RAAS拮抗剂的使用可以降低CD发生风险，但仍缺乏前瞻性、多中心、双盲随机对照试验进一步证实。因此，未来仍需要继续明确CVD引发CD的机制，以便对患者进行早期识别和干预，预防CD的发生。