李静，钱静，李莉 ，谢丽佳，武俊平

1天津市海河医院天津市呼吸疾病研究所，天津300350；2天津市第二人民医院

自2019年底新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情发生以来，在我国迅速蔓延，严重威胁人民群众的生命安全和身体健康［1-2］。目前，随着我国COVID-19发病率的降低，恢复期患者的特点更应引起关注。本研究依据国家卫生健康委办公厅公布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版至第七版）》及《新型冠状病毒肺炎防控方案（第四版至第六版）》中的相关标准，对天津市海河医院2020年1月21日—4月8日收治的136例本土COVID-19确诊患者出院后复查痰、咽拭子、便RT-PCR检测阳性（SARS-CoV-2核酸试剂盒为上海伯杰医疗技术有限公司生产，由天津市疾病预防控制中心检测）再次住院的12例患者进行分析，初步总结天津市本土COVID-19核酸检测复阳患者的临床特点，为其防控提供帮助。

1 临床资料

1.1 一般情况 复阳患者12例中，男9例，女3例；年龄6～73岁，平均33.5岁；少年儿童3例，青壮年7例，老年人2例；复阳后患者再住院时间3～37 d，中位住院时间10.7 d；病程（第一次发病至复阳治愈出院时间）13～46 d，平均28.6 d；基础疾病：高血压、冠心病、自身免疫性肝病1例，心律失常、肝功能轻度异常1例，脂肪肝、肝功能轻度异常1例，乙肝、肝功能轻度异常1例。

1.2 临床表现及分型 无临床症状8例，轻度腹泻1例，轻度咳嗽3例。首次住院分型：轻型1例、普通型8例、重型3例；再次入院分型：轻型4例、普通型8例。

1.3 实验室检查结果 SARS-CoV-2核酸RT-PCR检测：便复阳8例，咽拭子复阳2例，痰复阳1例，咽拭子和便同时复阳1例；血常规：白细胞、淋巴细胞计数轻度降低各1例，淋巴细胞计数轻度升高4例；肝功能轻度异常3例；C反应蛋白、降钙素原、白细胞介素6、肾功能、心肌酶、氧合指数均在正常值范围。

1.4 胸部影像学检查 胸部CT与首次出院时相比较，未见明显异常4例，病灶吸收好转6例，病灶无明显变化2例。

1.5 标本SARS-CoV-2阴转情况及IgM、IgG抗体检测结果 2例咽拭子阳性及1例咽拭子和便同时阳性者，入院后第3天咽拭子RT-PCR均阴转；1例痰阳性者，入院后第4天痰RT-PCR阴转。9例便阳性者（含咽拭子及便同时阳性者），10 d内便RT-PCR阴转 5例、＞10～20 d 2例、＞20～30 d和＞30 d各 1例。复阳患者复阳后入院阴转时间平均10.67 d，首次入院阴转时间平均18.25 d。2例便阳性阴转时间＞20 d者首次住院时、再入院后第14天、再入院后第30天血清COVID-19 IgG、IgM抗体检测均呈阳性，其中阴转＞20～30 d者IgG抗体再入院后第14、30天是首次出院前的2.0倍、2.8倍，阴转＞30 d者分别为1.0倍、1.7倍。

1.6 治疗情况 复阳患者首次住院均给予克力芝和（或）阿比多尔抗病毒治疗至少14 d，再入院后未继续予西药抗病毒治疗，均请中医科专家会诊后辨证予中药汤剂口服治疗。3例轻度咳嗽者予乙酰半胱氨酸止咳化痰治疗3～5 d，症状缓解停药；1例轻度腹泻者，予益生菌调节肠道菌群治疗14 d好转。患有基础疾病患者，辅以调脂、扩冠、控制心室率、保肝等对症治疗后得到有效控制。

2 讨论

由于COVID-19传染性极强，给社会造成了极大的负担。本研究结果显示，天津市本土COVID-19核酸检测复阳率8.8%，男性多于女性，年轻人多于老年人，均为普通型、轻型患者，仅少部分患者有轻微症状，且实验室检查结果好转，胸部影像吸收好转。因此，我们认为复阳患者的疾病状态为恢复期，不是出院后再感染。我国一项横断面研究显示，在60例出院的COVID-19患者中，有10例出院后4～24 d检测SARS-CoV-2阳性；由于出院患者均经居家隔离指导，且所在地病例极少，推测其阳性结果为持续性病毒脱落，而非再次感染，从发病开始至病毒脱落时间为 56 d［3］。

在本组RT-PCR复阳患者中，便阳性患者居多；咽拭子及痰阳性者阴转时间短，便阳性者阴转时间差别较大（10 d以内阴转为主，最长1例达46 d）。其复阳可能存在以下几方面原因：①在出院及解除隔离时，检测试剂准确率受限测出假阴性结果。曾有回顾性数据表明，高度疑似SARS-CoV-2感染患者的病毒核酸阳性检出率为30%～50%［4］。②病毒存在残余，呈间歇性排放。有研究发现，患者3次咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阴性，但肺内仍有病毒残留。对免疫力低下的老年人或有基础疾病的患者，强烈建议出院时行支气管肺泡灌洗液SARS-CoV-2核酸PCR检测，并且延长检疫时间［5］。③病毒在体内分布情况不同，便中病毒核酸阳性较多发，且排放时间长。本研究结果表明，便中病毒脱落的持续时间可能会延长，在呼吸道样本病毒检测阴转后6周，便中仍可检测到。针对上述原因，首先应积极采用高特异度、高灵敏度的检测试剂，结合更多免疫标志物的检测，以减少复阳病例的出现。对于残余病毒的排放，是否具有传染性，目前尚存在争议。胡颖等［6］曾阐述了SARS-CoV-2引起消化道症状的可能机制、肠黏膜屏障作用和肠道菌群移位的结局等，但对于病毒是否会经过粪—口传播，认为仍需进一步研究论证。另有国外研究者研究认为，SARS-CoV-2是否具有传染性与3种因素有关，包括患者症状出现时间、样本中的病毒量、标本来源；如果测得同样的病毒核酸量，痰液的传染性最高也最持续；便中PCR病毒量虽能测到，但均未能分离出活病毒［7］。这意味着复阳患者中检测到的病毒可能只是低水平的基因片段，这些残存的病毒片段浓度很低，虽能检测到，但可能很难再成为传染源。

在既往严重急性呼吸综合征（SARS）、H7N9禽流感以及寨卡病毒流行期间，均以免疫学技术作为疾病诊断的补充手段［8-10］。我们对2例阴转时间长者行SARS-CoV-2 IgG、IgM抗体检测结果均为阳性，且其恢复期较急性期IgG均未达到4倍及以上标准。为了清除体内病毒，降低传染性，针对复阳患者的免疫病理表现，建议加强免疫相关研究。目前临床对于COVID-19的治疗，除直接针对病毒或阻断病毒进入的疫苗开发外，解决感染后免疫病理学问题的治疗也成为主要关注点。有研究报道，SARS-COV-2感染可激活先天性和适应性免疫反应，在康复期或恢复期的患者血浆中，CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞和NK细胞的数量以及细胞毒性淋巴细胞衰竭的标志正常化［11］，这为康复者恢复期血浆治疗危重型患者可减少其病死率提供了依据。

自COVID-19疫情发生以来，我国及各省、自治区、直辖市卫生健康委员会和中医药管理局先后印发了COVID-19诊治的国家方案及地区方案，中医药在介入此次疫情过程中的安全性和有效性日益凸显。本研究显示，复阳患者中药治疗对症状改善起到很好的作用。夏文广、刘清泉等［12-13］采用中西医结合治疗COVID-19患者，结果普通型患者症状改善，病程缩短；重型、危重型患者肺部渗出减少，炎症过度反应得到控制，防止了病情恶化；对恢复期患者清除余邪，扶助正气，促进了康复进程。因此，未来应更多开展关于中医中药的临床研究。

在防控方面，国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎防控方案（第六版）》指出，病例符合出院标准者，出院后继续进行14 d的隔离管理和健康状况监测；鼓励有条件的省份加强出院病例随访呼吸道标本检测，检测阳性者需集中隔离医学观察。多项针对病毒免疫的研究均未证实，具有交叉反应的人不会因此而免受感染，即COVID-19康复者可以再次感染［14-15］。我们建议，要密切关注相关人群，恢复及隔离期患者在检测病毒核酸的同时应行IgG、IgM抗体检测，条件允许情况下做病毒培养。本组资料显示，便中病毒排放时间较长，不能除外传染性。中山大学附属第五医院研究团队发现，其研究中一半以上的患者，在呼吸道样本阴转后，便样本仍能平均持续11.2 d为阳性。这表明病毒在患者胃肠道中活跃复制，并且在呼吸道病毒清除后仍可能发生粪—口传播；认为目前在酒店、宿舍、火车、公共汽车、飞机、游轮等密闭场所，可能会增加潜在的粪—口传播风险，而在隔离场所、医院、自我隔离时通过粪—口传播可能性小［16］。

总之，核酸检测复阳患者传染性存在争议，还需进一步研究新型冠状病毒SARS-COV-2在粪便中的存活能力和感染能力。其病毒携带时间，还需要较长时间的观察，适度的防控措施是有必要的，但不必过度恐慌。目前随着复工复产需求的迫切，全球都寄希望于血清抗体检测能为人群中免疫水平提供线索，从而为患者的治疗及解封政策做出指引。针对复阳、无症状感染者的血清抗体研究，可以试着确定SARS-CoV-2在社会中的传播深度；病毒变异导致再次感染与复阳患者不同，未来应更多开展关于病毒培养及基因测序及中医中药的临床研究。