缪薛琴，沈倩倩，陈晓飞

浙江大学医学院附属儿童医院，浙江310051

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种慢性炎症性肠病，病变范围可累及从口腔到肛门的整个消化道，胃肠道以外器官（如皮肤、眼及肝胆胰腺等）均可受累。儿童克罗恩病的发病率呈逐年增加趋势，病情通常较成人更严重，并与生长发育迟缓、青春期延迟、体质指数下降、营养不良和需要手术有关［1］。英夫利昔单抗（inflixmab）是一种人鼠嵌合(75%为人源性、25%为鼠源性)抗肿瘤坏死因子（TNF‐α）的IgGl单克隆抗体，临床上采用英夫利昔单抗治疗克罗恩病的有效率相对较高，病人出现并发症与不良反应发生率相对较低［2‐3］。作为治疗克罗恩病的新型生物制剂，其临床应用前景广阔，对儿童病人也很有意义。因英夫利昔单抗药物的生物学特性和病人免疫功能的个体差异,近年来关于英夫利昔单抗药物变态反应报道也时有发生［4‐5］。临床上某些不良反应属于药物变态反应时，通常用“药物变态反应”这一术语来定义［6］。许多有药物过敏记录的病人随时间的推移会逐渐失去敏感性，有些病人一开始就没有过敏史，他们的症状可能是由于感染性疾病或其他替代疾病、环境因素、非免疫原因引起的药理学副作用或不可复制的特发性事件［7］。这些反应难以预料，严重时可能危及生命。药物过敏反映临床中主要表现为药物疹、药物热、恶心呕吐、呼吸急促等症状［8］。2018 年—2019 年浙江大学医学院附属儿童医院消化内科收治的克罗恩病患儿中，共有64 例使用英夫利昔单抗治疗，其中有11 例出现变态反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 11 例患儿中，男8 例，女3 例，平均年龄9 岁，均确诊为克罗恩病。1 例有花粉、尘螨、蛋白过敏史，1 例有青霉素皮试阳性史，2 例有输注英夫利昔单抗过敏史，其余7 例无药物、食物过敏史。所有患儿均非首次输注英夫利昔单抗。

1.2 英夫利昔单抗的输注

1.2.1 用药方案 药物为注射用英夫利昔单抗（商品名：类克；生产厂商：瑞士Cilag AG 公司；规格：每支100 mg），用药剂量按3～5 mg/kg 计算，用药时间为初始、第2 周、第6 周分别静脉输注1 次，此后每隔8 周输注1 次。

1.2.2 药物配制 严格根据医嘱要求剂量、浓度配制英夫利昔单抗。①瓶盖消毒：起开塑料瓶盖，用75%乙醇消毒2 遍，待干。②溶解药物：采用带7 号针头的10 mL 注射器抽取10 mL 灭菌注射用水溶解，将注射器针头倾斜30°插入药瓶，使灭菌注射用水沿瓶壁随负压缓慢向下流入瓶底与药物接触，静置至自然溶解，避免剧烈摇晃和震荡。药物充分溶解后呈现为无色或淡黄色液体，泛乳白色光，无异物。注意检查有无杂质或絮状物。③药物中加入生理盐水：抽取所需剂量后，加入生理盐水，稀释至50 mL，注入50 mL 注射器。注射器连接延长管及颇尔（PALL）公司生产的1.2 mF 药物专用过滤器。④配制后的药品包装保留24 h，一旦出现过敏或不良反应，可协助查找原因。

1.2.3 药物输注 ①药物输注前，开通两路静脉通路，一路静脉输注英夫利昔单抗，另一路静脉备用。心电监护仪、抢救物品就位。②输注时使用微量泵控制泵速。起始速度为10 mL/h，维持30 min，无不良反应情况下，泵速调至20 mL/h，继续输注30 min 后，再次评估，无不良反应情况下，泵速调至40 mL/h，之后维持40 mL/h 的速度持续泵注至结束。③输注过程中，每15 min 监测血压1 次，并且评估患儿。④输注结束，使用生理盐水冲管，将延长管内剩余药物输注完毕。

2 结果

11 例患儿在输注英夫利昔单抗过程中出现变态反应，皮肤黏膜、呼吸系统、消化系统、循环系统有过敏症状。见表1。1 例输注完毕后出现过敏症状，10 例患儿在输注过程中出现过敏症状，经及时处理，症状均得以缓解。2 例伴过敏性休克患儿当天转入重症监护室（ICU）进一步观察，第2 日转回消化内科。患儿药物过敏症状均得到缓解，无死亡病例。2 例轻症患儿在过敏症状缓解后继续慢速静脉输注英夫利昔单抗，直至输注完毕。另外9 例停用英夫利昔单抗，改用其他治疗方案。

3 输注英夫利昔单抗致变态反应的护理

3.1 早发现，早处理 用药过程中加强监护与巡视，用药前备齐抢救物品。本组中7 例为护士输液巡视时发现患儿出现皮疹，4 例为患儿主诉不适。用药过程中加强巡视有利于及早发现过敏症状，及早控制病情。在人手足够的情况下，安排在1 名护士持续监测及在心电监护下输注药物，直至完毕。在人手不足情况下，必须持续心电监护，监测生命体征变化并记录，15 min进行1 次输液巡视。药物输注的整个过程，家属时刻陪在患儿身边。

过敏的处理必须及时，尤其是药源性过敏性休克发生速度快，难以预测，如抢救不当、不及时，很容易死亡。过敏性休克的治疗在于“早”“快”，从而降低病死率［9］。本组患儿在输注英夫利昔单抗前，所有抢救物品均处于备用状态，同时准备抢救车在床旁，一旦出现过敏症状，立即停止药物的输注，保留剩余药物，保留静脉通路，更换输液管路，或在另一路备用静脉管路快速输注生理盐水及抢救药物。

3.2 针对变态反应的用药护理

3.2.1 肾上腺素的应用 肾上腺素能收缩外周小血管，升高血压和增加组织灌注，减轻荨麻疹和血管性水肿。也可以通过调节β1受体增加心率及心肌收缩力，可以通过β2效应使血管扩张，抑制炎症介质的释放。2014 年欧洲变态性反应与临床免疫学会发布“严重变态反应诊疗指南”，推荐肌内注射肾上腺素作为一线救治措施，一旦发生严重变态反应，第一时间给予肾上腺素，而且认为肾上腺素对变态反应各个系统的全部症状均有效。

肾上腺素的使用首选肌内注射，注射的最佳部位为股外侧肌。本组患儿中，有3 例患儿在出现过敏症状后第一时间使用肾上腺素。其中2 例患儿变态反应症状严重，出现过敏性休克，第一时间肌内注射肾上腺素，肾上腺素可以通过肌内注射快速达到血浆有效浓度，比静脉用药更加安全，且作用时间更长，也比皮下注射更快速、有效。另有1 例患儿在出现变态反应的同时，静脉留置针出现外渗，选择肌内注射肾上腺素，既简单、有效，也为重新静脉穿刺赢得了宝贵时间。

肾上腺素静脉给药时，将肾上腺素稀释至1∶1000 0，缓慢静脉推注。一般不选择静脉推注给药，除非血压下降致循环衰竭及心肺复苏患儿，因为静脉给予肾上腺素可导致危及生命的高血压或心律失常［10］。患儿出现声音嘶哑、喉头水肿时，使用肾上腺素加普米克雾化，可收缩血管，解除支气管痉挛，缓解呼吸道症状。本组患儿中，有3 例患儿出现过敏症状时伴有呼吸道症状，表现为喉部痒感、呼吸困难、口周发绀，使用肾上腺素雾化吸入后，呼吸道症状得到有效缓解。

3.2.2 糖皮质激素的应用 糖皮质激素可抑制抗原‐抗体反应所致的肥大细胞脱颗粒现象，从而减少组胺、5‐羟色胺、慢反应物质、缓激肽等过敏介质的释放，减轻过敏性症状，对感染中毒性休克、过敏性休克、低血容量性休克等均有一定的疗效，是抢救休克的主要药物。

甲泼尼龙属于中效糖皮质激素，其高浓度的溶液特别适合治疗一些需要强效并具有快速激素作用的病变，具有强力抗炎、免疫抑制及抗过敏作用。用药剂量为1～2 mg/kg，静脉输注治疗。本组患儿，除2 例仅有皮肤黏膜皮疹的轻症外，其余9 例患儿均在出现过敏症状后用生理盐水静脉滴注扩容并使用甲泼尼龙静滴，可以减少血管扩张，抑制吞噬作用，以减轻细胞释放组胺，从而控制过敏症状，9 例患儿在甲泼尼龙静脉滴注完成后过敏症状均得到有效控制，尤其是面色潮红及四肢循环症状得到有效改善。

3.2.3 抗组胺药物的使用 抗组胺药物在过敏治疗中主要集中在阻断肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的组胺对靶器官的作用。本组患儿均使用2 代抗组胺药物（西替利嗪或氯雷他定）口服抗过敏。此类药物的起效相对肾上腺素及甲强龙较慢，2 例过敏症状轻的患儿以及另外9 例过敏症状相对严重的患儿，在症状控制后口服抗组胺药物，目的是避免过敏症状的反复。

3.3 病情观察 在患儿出现药物过敏后，持续密切观察患儿的意识、血压、心率、呼吸和尿量。本组4 例患儿存在血压下降的情况，予生理盐水20 mL/kg 在20 min内快速静脉输注扩容后，及时复测血压，同时评估其他生命体征、四肢循环及尿量，2 例患儿血压可上升至正常，2 例患儿在生理盐水扩容后，血压仍偏低，精神萎靡，反应差，四肢循环欠佳，尿量偏少，考虑为过敏性休克，进行抗过敏性休克处理，避免病情进一步恶化。

肾上腺素的作用消失后过敏症状可能复发，因此，所有患儿治疗后需严密观察。轻度过敏患儿如仅皮肤黏膜受累者至少观察4 h，有呼吸系统受累者至少观察6 h，有循环系统异常者至少观察24 h。告知家属1～72 h 的双向反应，口服抗组胺药、激素3 d 量［11］。

3.4 对症护理 针对本组患儿中的临床表现采取针对性的护理措施。呼吸困难、剧烈咳嗽、发绀患儿及时给予肾上腺素雾化、鼻导管吸氧。皮肤皮疹患儿，观察病人皮疹有无反复，瘙痒难忍时可以使用炉甘石外涂皮肤。头晕胸闷患儿卧床休息，持续低流量鼻导管吸氧。恶心呕吐患儿，呕吐严重时应禁食，症状缓解后，进食清淡、易消化食物。腹痛、腹泻及血便患儿，进行持续腹部不适症状的观察，留取大便常规，症状不能缓解或加重时，行辅助检查，及时关注其他并发症。同时注意保证静脉液体的补充。

3.5 心理护理 心理护理应该贯穿于整个过程。无论是对疾病还是药物，患儿及家长都知之甚少，用药前向患儿及家长讲解药物的性质、作用机制，尤其是药物不良反应的临床表现，出现不适症状及时告知医护人员，消除患儿及家长的紧张情绪。当过敏发生时，在对患儿进行抢救处理的同时，注意与患儿及家长的沟通，稳定其紧张焦虑情绪，安抚哭闹的患儿，可以提高治疗与抢救的效率。停止用药后，仍应进行解释安抚，避免患儿及家长出现负面、消极情绪。

4 小结

随着医疗水平的不断发展，克罗恩病的治疗也在不断进步。英夫利昔单抗被用于治疗克罗恩病已近20 年，国内研究均显示英夫利昔单抗对中重度活动性克罗恩病效果显著，长期临床缓解率为75.0%～88.5%，黏膜愈合率为50.0%～57.5%［12］。英夫利昔单抗作为治疗克罗恩病的新型生物制剂，正在为越来越多的克罗恩病患儿带来福音，其疗效已被证实，但在输注过程中存在输液反应、变态反应的风险，药物变态反应的发病不可预知，临床表现轻重不一，病情发展快，严重时可能危及生命。克罗恩病患儿应严格按照规范应用英夫利昔单抗，在输注过程中积极巡视，加强监护，重视患儿主诉，严密观察病情，对出现的变态反应早发现、早处理，采取合理有效的应急处理，及时应用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物等有效的抗过敏药物，做好对症处理与心理护理，降低药物变态反应可能带来的风险，最大限度地减轻对患儿的伤害，提高护理质量，保障治疗顺利进行。