张文静，底瑞青，叶 琳，李星丹，周思佳

郑州大学第一附属医院，河南450052

鼻咽癌是指发生于鼻咽腔上部及侧壁的恶性肿瘤，是东南亚和我国南方地区的常见病，发病率为0.5/10 万～2.0/10 万[1‐2]。由 于 其 病 理 学 特 征 及 鼻 咽 部的解剖结构特点，放疗是目前鼻咽癌治疗的首选方式。但放射治疗可造成多种局部的并发症，其中鼻出血是放疗后临床常见的并发症之一，亦称为难治性或顽固性鼻出血。相较于普通的鼻出血，其具有出血迅速、反复和易变等特点。根据出血量与时间分为反复性少量出血及急性致死性大出血，一旦出现大出血，病情凶险，病死率较高。据报道，鼻咽癌放疗后大出血的死亡率可高达57%[3]，已成为鼻咽癌致死的重要原因之一，严重影响了病人的治疗效果。现对鼻咽癌放疗后引起鼻出血的相关干预措施进行综述，以期为改善鼻咽癌放疗后鼻出血的诊治效果、提高病人的生存质量提供参考。

1 预防性干预

鼻咽癌放疗后鼻出血的预防对病人至关重要，预防性措施可将鼻出血的发生率降至最低，以提高病人的生存率及生活质量。主要的预防性干预包括降低放射性损伤、减少微生物感染、控制鼻咽癌局部复发、降低假性动脉瘤发生率及减少鼻咽部痂皮及肉芽形成等。同时需考虑病人的年龄、基础性疾病、肿瘤的分期与形态学类型等。

1.1 降低放射性损伤 鼻咽癌病人病灶接受放射性治疗时，周围正常的组织，尤其是鼻窦黏膜会受到不同程度的放射性损伤，导致黏膜干燥，自洁能力下降，易感染，组织修复困难，甚至黏膜糜烂、溃疡引起鼻出血。Charlton 等[4]在显微镜下观察到鼻咽癌放疗后多数病人的鼻黏膜纤维存在一定程度的坏死与脱落，使鼻黏膜纤毛系统的输送及清除功能下降或丧失。研究指出，放射剂量40 Gy 左右（放疗4 周左右）时，病人出现鼻黏膜和鼻窦黏膜反应，严重者可见黏膜糜烂、出血及白膜[5]。陈瑶舟等[6]建议鼻咽癌病人在放疗期间进行鼻腔冲洗，开始时使用一次性鼻腔冲洗球，放疗中期（放疗10 次左右）时使用汽水式鼻腔冲洗器，可根据鼻咽部耐受情况调节冲洗温度与压力，达到清洁鼻腔、减少放疗并发症的目的。放疗剂量及分割方式是引起放射性损伤的重要因素。照射剂量越高，病人局部复发控制率越好，但周围正常的组织无法耐受，严重的并发症显著增加[7]。如果照射剂量过低，治疗效果下降，研究发现照射剂量＜60 Gy 时无法长期生存[8]。因此，选择合适的照射剂量需要在控制率与并发症之间寻找平衡点，既有较高的控制率，又可有效降低严重并发症的发生率[9]，是目前临床亟待解决的问题。另有研究证实，超分割能够减少鼻咽癌大出血的发生，提高病人生存的潜力[10]。但缺乏更有力的证据，值得进一步探索。

1.2 减少微生物感染 放射性损伤会引起鼻腔鼻窦结构和功能改变、鼻窦黏膜和纤毛清洁能力下降、酸性黏液积滞、机体免疫力下降等，易导致微生物的感染。并且鼻咽癌放疗后易并发张口困难，有研究指出其发生率为5.0%～58.5%[1]，这不利于口腔、鼻咽部的清洁及分泌物的排除，增加了病灶黏膜感染的机会，进一步破坏了病灶的黏膜组织，加重了鼻腔鼻窦通气和引流障碍，形成恶性循环，形成鼻窦炎并久治不愈。致病菌释放毒素、炎性因子、蛋白酶等，使病灶黏膜组织损伤、糜烂、血管破裂，引发鼻出血。有研究报道，鼻咽癌放疗后鼻窦炎发生率为80%～90%[11‐13]，目前保守治疗是其主要的治疗手段。郭赛等[14]使用皂角刺颗粒溶液经鼻窦负压置换法治疗鼻咽癌放疗后鼻窦炎，结果显示，与生理盐水相比，可显著改善病人鼻腔黏膜水肿及分泌物潴留，且安全性较好。也有学者提出，使用克拉霉素治疗鼻咽癌放疗后鼻窦炎效果较好，安全性高[15]。

1.3 控制鼻咽癌局部复发 鼻咽癌病灶表面血管病理性改变是导致鼻出血的重要原因。随着放疗技术的提高与化疗辅助治疗的发展，鼻咽癌复发率及死亡率已有所下降，但部分病人仍存在鼻咽癌局部复发或残留的情况。鼻咽癌局部复发亦是放疗后常见的并发症之一。有文献报道鼻咽癌治疗后局部复发率约为10%[16]。吴烽芳等[17]对25 例病人放疗后鼻出血的原因进行探讨，其中8 例由鼻咽癌复发引起，危险性较高。而鼻咽癌病人局部复发主要与肿瘤耐受、放射抵抗有关，颅骨可耐受放疗总剂量约10 000 Gy，单次放疗剂量约7 000 Gy，二次放疗后总剂量超出颅骨可耐受程度，易造成颅底骨质坏死[17‐18]。也有学者指出鼻咽癌局部复发的危险因素包括放疗剂量、疗程延长、颅底骨破坏、未行化疗、副鼻窦受侵及颅神经损伤等[19]。因此，可根据病人的体能状态、肿瘤生物学特征、基因分型与危险度分层进一步甄别鼻咽癌局部复发的高危人群。有研究显示，调强放射治疗对鼻咽癌病人局部区域有良好的控制作用[20‐21]。个体化治疗和长期随访策略也是预防鼻咽癌局部复发的措施，是鼻咽肿瘤防治的重要内容。

1.4 降低假性动脉瘤发生率 假性动脉瘤是充满血液、并与动脉管腔相交通的囊腔，其囊壁本身并非动脉壁，而是由侧漏物刺激周围的结缔组织所形成[22]。由于病灶的外侧有颈内静脉通过，一旦感染易致动脉壁糜烂、破裂形成假性动脉瘤，其管壁极薄，容易破裂导致大出血，是鼻咽癌病人死亡的主要原因。研究显示，高剂量的放疗会导致血管变硬、纤维化，收缩功能变差[23]，放疗后肿瘤组织与鼻咽部溃疡局部感染侵蚀血管，致使假性动脉瘤形成。此外，放疗引起的血管炎、创伤、骨坏死[24]、鼻咽部解剖异常及再次放疗[25]等均与假性动脉瘤的形成有关。郭纪慈等[26]对53 例鼻咽癌放疗后大出血病人进行介入治疗，发现6 例由假性动脉瘤引起。郭思荃等[27]对15 例放疗后大出血的病例分析，提示5 例存在颈内动脉假性动脉瘤。因此，病情稳定时有必要在鼻内镜下进行鼻咽腔清创术并修复颅底，以减少细菌繁殖，从而减少鼻咽部的感染，防止鼻咽部的坏死。

1.5 减少鼻咽部痂皮及肉芽组织形成 鼻咽部痂皮及肉芽组织引起的出血是鼻咽癌放疗后常见的并发症。有学者对70例鼻咽癌放疗后鼻出血的病人进行原因分析，其中36 例由痂皮及肉芽组织引起[28]。Sumitsawan 等[29]认为鼻咽部痂皮及肉芽组织的形成与放射性损伤鼻咽部血管壁和鼻咽部纤维化有关。轻中度的鼻咽部痂皮脱落时伴有鼻咽部出血，重度鼻咽部痂皮者由于鼻咽部缺血的范围大，坏死脱落的组织多，往往伴有局部感染及感染性肉芽组织增生，反复缺血坏死，导致频繁出血，且出血量较大。痂皮及肉芽组织出血的危险性虽然不及假性动脉瘤破裂出血，但痂皮及肉芽组织反复脱落最终可能发展为颅底骨坏死。鼻内镜手术是治疗放疗后痂皮及肉芽组织的有效方法，手术不仅可以缓解症状，更重要的是有助于确诊[30]。因此，放疗后病人个体化的随访诊治至关重要，定期鼻内镜检查与影像学评估可及时发现痂皮及肉芽组织，尽早防止鼻出血的发生。对于存在广泛痂皮或颅骨坏死者，应积极干预，在鼻内镜下进行清创，并联合抗炎、高压氧治疗及鼻咽部冲洗等措施，防止坏死进一步扩大。

1.6 其他 病人年龄、肿瘤的分期及形态学类型、气候等均与放疗后鼻出血有关。年龄较大的病人血管状况差，出血的风险较高，且老年病人鼻出血的位置较隐蔽，多数经鼻孔填塞和药物治疗后仍不能有效控制。肿瘤分期晚的病人由于肿瘤侵袭作用强，颅底破坏面积大，易出现鼻出血。肿瘤形态呈菜花型、溃疡型或浸润型者易引起鼻出血。由于鼻咽癌放疗后鼻黏膜干燥，组织坏死脱落，干燥的气候会加重鼻出血的可能。此外，如果发生上呼吸道感染，可使鼻咽部黏膜血管破裂，诱发鼻出血。除局部因素外，一些全身性的原因，如凝血功能障碍、动脉硬化及高血压等均可导致并加重鼻出血。因此，放疗过程中及放疗后要重视对病人鼻咽部的冲洗、抗炎与自身免疫力的增强，控制好基础性疾病，并做好相关的健康宣教，以降低鼻出血的风险。部分病人在大出血前存在共同的临床表现，如持续性小量出血，或有面色苍白、烦躁不安、头痛等症状，有鼻咽部大出血可能性，应当引起足够重视，做好抢救的准备。

2 治疗性干预

目前，治疗鼻咽癌放疗后鼻出血的方法较多，主要包括指压法、烧灼法、鼻腔填塞、鼻内镜下治疗、放射性颅底骨坏死清除术、血管栓塞术及血管结扎术等。针对出血量较少或小动脉的出血首先考虑指压法、烧灼法或鼻腔填塞等，对于出血点隐蔽、出血量较多的鼻出血，一般行鼻内镜下治疗、血管栓塞术或血管结扎术等。而存在放射性颅骨坏死者需在鼻内镜下行颅骨坏死清除术。临床上鼻出血的治疗往往是多种止血方式联合，以达到成功止血的目的。

2.1 指压法 指压法止血适用于鼻腔前部出血量较少的出血，尤其是儿童与青少年。具体方法：病人取坐位，头部略前倾，用手指紧捏双侧鼻翼或按压出血侧鼻翼10～15 min，同时病人需吐出口内血液，以避免误咽[31]。

2.2 烧灼法 烧灼法适用于出血点明确的少量出血病人。分为物理烧灼法和化学烧灼法，物理烧灼法适用于小动脉出血者，利用激光、射频、微波、电凝、等离子等手段烧灼出血部位[32]。化学烧灼法指采用30%三氯醋酸或30%～50%硝酸银烧灼出血部位至出现腐蚀性白膜为止[32‐33]。烧灼法一般在鼻内镜直视下进行，明确出血点后可定点烧灼止血，操作较为简单，可在短时间内止血，且病人易接受，痛苦相对小，避免了鼻腔填塞引起的头痛、呼吸困难等并发症。Meccariello等[34]系统回顾和评价了与治疗鼻出血有关的证据，结果证实烧灼术具有高成本效益和低并发症风险，考虑作为治疗鼻出血的首选方式。但对于出血剧烈者，直接烧灼出血点不仅止血困难，还可因持续烧灼造成局部组织的过度损伤，可先在出血点的周围烧灼，待血流减缓或出血停止后封闭血管断端。而位于鼻中隔的出血，要避免同时处理两侧相同部位的黏膜，以防造成鼻中隔穿孔。

2.3 鼻腔填塞 鼻腔填塞可用于出血量较多、渗血面积较大或出血部位不明确的鼻出血急症。鼻咽癌放疗后出血部位较隐蔽、范围广泛，多位于鼻咽部或鼻腔后端，因此，鼻腔填塞是其常用的快速、有效的方法。包括经前鼻孔的鼻腔填塞和经口腔的后鼻孔填塞。前鼻孔填塞时间为1～2 d，前鼻孔填塞无效时采用后鼻孔填塞，填塞物一般于3 d 内取出。填塞物多为无菌凡士林纱布条、高膨胀止血材料、吸收性明胶海绵、新型辅料或止血棉等。但鼻腔填塞存在一定的盲目性，影响止血效果，反复性出血进行反复填塞，更是增加了病人的痛苦，同时容易损伤鼻腔黏膜，引起黏膜广泛性糜烂渗血，且长时间的填塞会增加鼻腔感染的风险，导致鼻腔组织进一步坏死，加重鼻出血的可能[35‐36]。而对于年龄较大或患有心脏病、高血压、糖尿病等基础疾病者，可出现因缺氧而加重病情[37]。因此，鼻腔填塞期间应对病人密切观察。王立银等[38]应用高膨胀止血材料对36例鼻腔深部出血病人经前鼻孔鼻腔深部填塞，32例病人填塞3～7 d 后成功止血。

2.4 鼻内镜下治疗 鼻内镜为顽固性鼻出血的治疗提供了新的技术手段，具有视野广阔、清晰等优势，通过鼻内镜的成像系统，可全面检查鼻腔与鼻咽部，配合吸引器寻找出血点，在直视下应用激光、电凝、等离子设备进行针对性止血，避免了传统鼻腔填塞的盲目性给病人造成的痛苦，既有止血效果，又保护了鼻腔的正常组织。许建华等[39]在鼻内镜下应用双极电凝治疗97例难治性鼻出血病人，结果显示治疗有效率为96.74%，并发症发生率与复发率均较低。钟木生等[40]在鼻内镜辅助下使用彭氏电刀电凝治疗鼻出血的疗效确切，治愈率高，病人的痛苦小，尤其适用于有全身疾病的老年病人。但是鼻内镜下处理鼻出血也存在一定的局限性，如二维成像、缺少立体感；操作的空间小，且需要单手操作；对鼻中隔部位的出血疗效较为显著，而对鼻腔后部和下鼻道等狭小部位的出血，虽取得一定的成效，但治疗的例数较少，在以后的临床工作中需做进一步探讨[41]。

2.5 放射性颅底骨坏死清除术 放射性骨坏死是鼻咽癌放疗后严重的并发症之一，主要发生在下颌骨，放射性颅底骨坏死发生于颅底骨质，可引起反复性鼻出血，显著影响了病人的生活质量，甚至可能导致病人死亡[42]。及时准确的诊断与治疗，可改善病人的症状，一定程度上能够延缓与减少颈内动脉出血的发生，提高病人的生存率。Vlantis 等[43]的研究表明，对于保守治疗失败的放射性颅底损伤，经鼻咽入路清创后放置股外侧肌游离皮瓣覆盖，是一种独特可行的方法。兰桂萍等[44]在鼻内镜下应用电刀切除颅底骨表面坏死的组织或肉芽组织，电钻磨除或刮匙搔刮坏死的黏膜与骨质直至正常骨质，15 例病人中存活13 例，1 例失访，1 例死于高血压病脑出血。对于严重的颅底骨坏死病人更应积极治疗，如果不彻底地清除坏死组织或骨质，无法达到通畅引流的效果，多数病人最终可能会因继发鼻咽部大出血死亡。但病人术后存在的最大问题是由于放疗后鼻腔鼻咽部的自洁能力变差，鼻咽颅底术腔骨面暴露，分泌的黏液附着于骨表面形成痂皮，会造成再次感染与坏死。因此，术后定期在鼻内镜下进行鼻咽颅底术腔换药至关重要。研究发现，每天用生理盐水对病人鼻咽部浸泡，然后进行冲洗，可有效减少鼻咽部痂皮的形成，且可减轻鼻内镜下鼻咽部清理时引起的创伤[44]。

2.6 血管栓塞术 通过数字减影动脉造影（DSA）对出血责任血管进行定位、栓塞治疗，是临床上控制鼻咽癌放疗后大出血的重要手段，其优势突出，止血效果显著，相比血管结扎术更易为病人所接受，且对于再次出血者可进行二次栓塞。此外，栓塞过程中及时行动脉造影可了解栓塞的程度，避免因过度栓塞导致局部组织缺血坏死。血管介入栓塞术虽已被证实是一项安全、有效的操作，但围术期需要密切观察病人的血压与全身状态，以防其他意外的发生。在栓塞材料选择上，国内外学者普遍使用聚乙烯醇颗粒、微弹簧圈或明胶海绵颗粒等进行血管栓塞[45‐47]。Seidel 等[47]的研究指出，相比聚乙烯醇颗粒，微弹簧圈在治疗难治性鼻出血时，能够有效减少并发症的发生。但微弹簧圈的价格相对昂贵，会增加病人和家属的经济负担。另有研究显示，应用明胶海绵颗粒栓塞后止血效果较好，且较应用聚乙烯醇颗粒术后头痛轻，头痛持续时间相对短[45]。

2.7 血管结扎术 随着鼻内镜技术的开展应用，多数鼻出血在内镜下能够明确出血点，针对性进行鼻孔填塞以及出血点的电凝、微波等措施可达到止血的效果。但对于经鼻内镜检查出血部位不明确的病人，多次行鼻腔局部的处理，反复刺激鼻腔黏膜，造成鼻腔组织不同程度的损伤，进一步加重了鼻出血。如果病人不具备血管栓塞介入条件，可考虑行颈外动脉或颌内动脉结扎术。另外，有学者统计得出，27%～38%的鼻咽癌放疗后大出血由颈内动脉引起[48]。但此类手术创伤大，脑血管病的发生率及死亡率较高[49]。因血管结扎后影响了鼻咽组织的供血和组织修复，加重鼻咽组织坏死，故应慎重考虑。

2.8 其他 对伴有全身性疾病的病人，如高血压、冠心病、凝血功能障碍等，需积极控制血压，改善心功能及凝血功能。对鼻咽癌放疗后大出血者，抢救的重点应是呼吸道的维护。失血性休克是导致病人死亡的重要原因，但鼻咽部会有大量的血液短时间内进入呼吸道，通过刺激迷走神经反射引起喉痉挛或血液阻塞呼吸道导致病人死亡[50]。因此，有必要预防性气管切开以保持呼吸道的通畅，陈净华等[3]也建议鼻咽癌放疗后有大出血前兆应及时行气管切开，以有效提高抢救的成功率。因气管切开保持呼吸道通畅可继续给予病人抗休克治疗，为进一步采取止血措施争取时间，此外，气管切开也便于张口受限的病人自口咽部向鼻咽部的填塞止血。

3 小结

鼻咽癌放疗后鼻出血是临床常见的并发症，对机体危害大，在积极控制鼻咽部原发肿瘤的同时，必须重视放疗后鼻出血的预防及治疗。及时发现引起鼻出血的关键因素，针对性地采取预防性措施，将鼻出血发生的危险性降至最低。在鼻出血不可避免发生时，能够对出血部位合理、及时使用不同的止血方法。因此，如何正确认识放疗后鼻出血、快速止血、减少出血量及尽早恢复病人的正常生活是耳鼻喉医务工作者关注的重点。建议未来研究可进一步探讨鼻咽癌放疗后鼻出血的预防措施，对出血部位较隐匿及大出血的诊治措施给予更多的关注。