张凯 向阳 张彦丽 常晓慧 陈元贤

[摘要] 目的 探討不同核型异常数量的骨髓增生异常综合征（MDS）患者的临床特征及其预后意义。 方法 回顾性研究2015年1月至2018年7月就诊于中国人民解放军第967医院血液科的124例经染色体核型分析患者的临床及随访资料，分析不同数量染色体核型异常在患者中的发生率、患者的临床特征及对患者预后的影响。 结果 124例患者中共检测出59例染色体异常，检出率为47.58%，其中1个染色体核型异常33例（26.61%），2个染色体核型异常9例（7.26%），复杂核型（CK）17例（13.71%）。根据染色体核型异常数量将患者分为三组，1个染色体核型异常组与2个染色体核型异常及复杂核型组在性别、血红蛋白水平、白细胞数、中性粒细胞数、血小板数、网织红细胞比例、骨髓原始细胞比例、总胆红素水平、乳酸脱氢酶水平、WHO分型等方面三者比较，差异无统计学意义（P>0.05）。三组2年生存率分别为80.3%、58.3%、41.6%，1个染色体异常组与复杂核型组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 1个染色体核型异常克隆可能较2个染色体核型异常克隆及复杂核型更易发生。此外，染色体异常核型数量愈多患者生存预后可能愈差。

[关键词] 骨髓增生异常综合征;染色体核型;临床特征;预后

[中图分类号] R551.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）31-0115-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical features of myelodysplastic syndrome（MDS） patients with different karyotype abnormality quantity and its prognostic significance. Methods The clinical and follow-up data of 124 patients with chromosome karyotype analysis admitted to the Department of Hematology， No.967 Hospital of Chinese People′s Liberation Army Joint Logistics Support Force from January 2015 to July 2018 were retrospectively researched， and the incidence of different chromosomal karyotype abnormality quantity in patients，the clinical features of patients and their impacts on prognosis were analyzed. Results A total of 59 cases of chromosome abnormality quantity were detected in 124 patients， with a detection rate of 47.58%，in which there were 33 cases（26.61%） with one chromosome karyotype abnormality，9 cases（7.26%） with two chromosome karyotype abnormalities and 17 cases （13.71%） with complex karyotype（CK） abnormalities. According to the quantity of karyotype abnormality，the patients were divided into three groups， including the group with one chromosome karyotype abnormality（n=33），the group with two chromosome karyotype abnormalities（n=9） and the group with CK abnormalities （n=17）.There were no statistically significant differences in gender， hemoglobin level，leukocyte count， neutrophil count， platelet count， reticulocyte ratio， bone marrow primordial cell ratio， total bilirubin level，lactate dehydrogenase level and WHO classification among the three groups（P>0.05）.The 2-year survival rates of the three groups were 80.3%，58.3% and 41.6%，respectively.There was statistically significant difference between the group with one chromosome karyotype abnormality and the group with CK abnormalities（P<0.05）. Conclusion One chromosome karyotype clone abnormality may be more likely to occur than two chromosome karyotype clone abnormalities and the CK clone abnormalities. In addition， the more chromosome karyotype abnormalities， the worse the survival and prognosis of patients may be.

[Key words] Myelodysplastic syndrome; Chromosome karyotype; Clinical features; Prognosis

骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，临床以外周血细胞减少、无效造血、发育异常和高风险转化为急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）为特征，其临床表现及预后差异极大[1]。目前临床上MDS患者的个体化治疗很大程度上仍依赖于常规预后评分[国际预后评分系统（IPSS），修订后的IPSS-R]系统[2]。其中染色体核型在MDS的临床诊断、治疗及预后的评估中均有重要意义[3]。不同的染色体核型异常类型往往对临床预后具有不同的指导意义，而异常核型数量在MDS中的发生率、临床特征及其具体的预后意义相关研究较少。回顾性研究124例MDS患者临床资料，旨在探讨该疾病不同染色体核型数量患者的临床特征及其与预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象  回顾性研究2015年1月至2018年7月就诊于中国人民解放军联勤保障部队第967医院血液科的初诊MDS患者124例。

1.1.2 纳入与诊断标准  所有患者参照《骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2014年版）》[4]进行诊断分型。参照IPSS-R及IPSS预后积分系统将患者分别进行预后分层。

1.1.3 排除标准  排除骨髓增生异常综合征合并其他可引起血液系统造血改变的疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 细胞遗传学分析  所有患者均在本院初诊时进行骨髓抽取，骨髓细胞经24～48 h培养后，进行染色体标本常规制片并行R显带技术显带，根据《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN，2013）》判定核型异常。复杂核型（Complex karyotype，CK）定义为3条或以上独立的染色体核型异常[5]。

1.2.2 治疗方案  根据IPSS-R及IPSS预后积分系统并结合患者年龄、一般情况等综合评估后选择治疗方案，相对低危组患者以支持治疗为主，主要包括成分输血、祛铁、促造血治疗、免疫调节等治疗;相对高危组患者主要采用去甲基化治疗和化疗。

1.2.3 随访  患者自确诊当天开始随访，所有患者均随访至2020年7月1日或死亡时间。总生存时间（OS）定义为诊断至死亡或随访结束时间，对于随访期间死亡的患者均依病历记录或电话联系家属进行确认。

1.3 观察指标

比较不同核型异常克隆组之间MDS患者的年龄、性别、血红蛋白水平、白细胞计数、中性粒细胞数、血小板计数、网织红细胞比例、骨髓原始细胞比例、总胆红素水平、乳酸脱氢酶水平、WHO分型及生存期、生存率的差异。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。正态分布计量资料用（x±s）表示，多组组间比较用单因素方差分析;非正态分布计量资料用（P25，P75）表示，多组组间比较用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用列联表Chi-square检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，不同类型或临床特征患者生存率的比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 染色体核型异常者的临床特征

124例患者中检出59例（47.58%）染色体核型异常，其中1个染色体核型异常33例（26.61%），2个染色体核型异常9例（7.26%），复杂核型17例（13.71%）。中位年龄65（52，76）岁，男36例，女23例，男、女比为1.57∶1。根据WHO分型，59例染色体核型異常患者中难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）5例，难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（RARS）8例，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）23例，难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB-1）12例，（RAEB-2）10例，骨髓增生异常综合征-未分类（MDS-U）1例。1个染色体核型异常组与2个染色体核型异常及复杂核型组三组在RAEB（RAEB-1+RAEB-2）/非RAEB（RCUD+RCMD+RARS+MDS-U）之间的构成比比较，三组之间差异无统计学意义（P>0.05）。同时三组性别、血红蛋白水平、白细胞数、中性粒细胞数、血小板数、网织红细胞比例、骨髓原始细胞比例、总胆红素水平、乳酸脱氢酶水平等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。2个染色体核型异常组中位年龄较1个染色体核型异常及复杂核型组中位年龄偏小，分别为50、67、69岁，差异有统计学意义（P=0.033）。见表1。

2.2 不同数量染色体核型异常组在MDS中的预后比较

2个染色体核型异常组中位生存期为42.6个月，复杂核型组为28.3个月，而1个染色体核型异常组截止随访结束中位生存期尚未达到，不能评估。1个染色体核型异常组、2个染色体核型异常组及复杂核型组2年生存率分别为80.3%、58.3%、41.6%。考虑到2个染色体核型异常组与1个染色体异常组及复杂核型组Kaplan-Meier生存曲线出现交叉不适用log-rank检验，本研究仅对1个染色体异常组及复杂核型组行log-rank检验。单因素分析发现，1个染色体异常组2年生存率明显高于复杂核型组，差异有统计学意义（P=0.012）。

2.3 1个染色体核型异常患者的特征及生存分析

5号染色体长臂缺失[Del（5q）]、20号染色体长臂缺失[Del（20q）]、8号三体（Trisomy 8）在124例MDS患者中分别为16例（12.90%）、9例（7.26%）、16例（12.90%）。对33例1个染色体核型异常进行分析发现Del（5q）、Del（20q）、Trisomy 8常见于1个染色体核型异常中，分别为7例（21.21%）、6例（18.18%）、5例（15.15%），占124例MDS患者中的5.65%、4.84%、4.03%。其他染色体结构异常9例（27.27%），其他染色体数量异常6例（18.18%）。进一步分析发现，Del（5q）、Del（20q）、Trisomy 8三组患者在性别、年龄、血红蛋白水平、白细胞数、中性粒细胞数、血小板数、网织红细胞比例、骨髓原始细胞比例、总胆红素水平、乳酸脱氢酶水平等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对Del（5q）、Del（20q）、Trisomy 8三组患者进行生存分析，截止到随访结束三组均仅有1例患者出现病死，分别出现在第24.4个月、9.5个月、6.4个月，三组中位生存期截至随访时间结束均未达到不能评估。

3 讨论

文献报道约50%的原发性MDS患者和80%的继发性MDS患者都有染色体核型异常，本研究中124例患者中检出59例染色体核型异常，检出率为47.58%[6]。其中1个染色体核型异常33例（26.61%），2个染色体核型异常9例（7.26%），复杂核型17例（13.71%）。可见相较于2个染色体核型异常及复杂核型，MDS患者可能更易发生1种染色体核型异常。本研究患者中位发病年龄65岁，这与国外报道的中位发病年龄65.7岁基本相符[7]。三组中位发病年龄依次为67岁、50岁、69岁，2个染色体核型异常的中位发病年龄明显低于其他两组（P=0.033）。尽管有研究表明MDS的发生可能与年龄增长的进行性造血功能衰退和遗传突变积累有关[8]，本研究结果中发病年龄与染色体异常克隆无明显相关性，原因可能与MDS是一组多因素综合参与发病的强异质性疾病有关，同时本研究样本量有限，研究结果可能出现偏移。染色体核型被认为是MDS的独立预后因素[9]，且不同的核型异常类型MDS的预后往往不同。常见核型类型按MDS预后依次为Del（5q）、Trisomy 8、7号染色体单体（Monosomy 7）和7号染色体长臂缺失[Del（7q）][10]。此外，染色体核型异常的数量对MDS患者预后的具有重要意义。王化泉等[11]研究发现随着染色体异常核型复杂性的增加，MDS患者呈現白血病转化率增高、病死率增高、生存期缩短的趋势。Svobodova等[5]发现大约20%的MDS患者会发生复杂核型，并与MDS转化为急性髓系白血病（AML）的高风险和患者的不良预后相关。本研究对三组MDS患者进行生存分析发现，患者的中位生存期及2年生存率均随着染色体核型异常数量的增加呈下降趋势，其中1个染色体核型异常与复杂核型异常组在2年生存率比较，差异有统计学意义（P=0.012）。

Trisomy 8、Del（5q）、Del（20q）是MDS中最常见的几种类型，发生频率分别约为10%、10%、8%[12]。本研究中，Trisomy 8、Del（5q）、Del（20q）在124例MDS患者中分别为16例（12.90%）、9例（7.26%）、16例（12.90%）。同时在1种染色体核型异常中检出率分别为15.15%、21.21%、18.18%，可见这三种核型异常亦常单独发生在MDS中。8号染色体三体在IPSS及IPSS-R积分系统中归为中等预后，目前导致MDS发生的确切机制尚不清楚，但有研究认为其可通过上调下游抗凋亡元件Survivin、c-myc和CD1，表现出对细胞凋亡的抵抗作用[13]。Del（5q）及Del（20q）在IPSS及IPSS-R积分系统中归为良好预后。关于Del（20q）在MDS中的发病机制仍不明确。目前认为Del（5q）引起的基因单倍剂量不足导致了p53信号通路的活化、核糖体蛋白的合成障碍，促进了MDS的恶性转化[14]。单纯Del（5q）提示患者对来那度胺治疗具有较好的反应率且治疗后预后较好，但若Del（5q）合并有其他染色体核型畸变或JAK2（V617F）基因突变，患者向急性髓系白血病（AML）转化的风险则会增大[15]。对单纯8号染色体三体、Del（5q）、Del（20q）三组进行生存分析，8号染色体三体组出现死亡明显早于另外两组，但遗憾的是本研究截止到随访结束中位生存期未达到不能评估三者对MDS患者预后影响的差异，侧面亦可说明该三组患者预后较好。

综上所述，MDS患者常伴有染色体核型的异常，且1个染色体核型异常可能最常见，其次是复杂核型。同时核型异常数量愈多，患者的预后可能愈差。此外，8号染色体三体、Del（5q）、Del（20q）是MDS中的几种最常见的异常克隆核型，且三者的预后均较好。

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（收稿日期：2021-03-04）