施 凤，顾 芸

子宫内膜浆液性癌(uterine serous carcinoma, USC)是一种少见的、高侵袭性的子宫内膜癌(endometrial carcinoma, ECA)。其发病率仅占全部ECA的10%，但病死率却高达50%以上[1]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南指出，USC作为一种高危组织类型的肿瘤，其治疗策略与低级别ECA不同[2]。USC组织形态复杂，常与其他高级别ECA形态交叉易误诊。本文探讨8例USC的临床病理学特征，以期提高该病的诊断水平，为临床与病理医师提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料收集2016～2019年南京市妇幼保健院诊断的ECA子宫切除病例，参照WHO(2014)子宫体肿瘤分类，由2名高年资妇产病理医师行切片复核，最终诊断8例USC。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE和免疫组化EnVision两步法染色，并设立阴、阳性对照。一抗均购自北京中杉金桥公司。

1.3 判断标准p53突变为胞核强阳性的肿瘤细胞数>80%或肿瘤细胞不着色；p16阳性为胞质及胞核强阳性的肿瘤细胞数>90%；ER阳性为胞核阳性的肿瘤细胞数>50%；PTEN阴性为肿瘤细胞核不着色；DNA错配修复(mismatch repair, MMR)蛋白阴性为肿瘤细胞核不着色[3]。

2 结果

2.1 临床特征患者年龄60～86岁，中位年龄64岁。7例表现为绝经后阴道流血，1例因B超提示子宫内膜增厚入院。2位患者有乳腺癌病史，其中1位术后口服三苯氧胺5年。实验室检查1例患者血清CA125升高(表1)。

2.2 眼观肿块均单发，肿瘤最大径0.5～4.3 cm，平均2.5 cm。6例为广基菜花样或息肉样隆起，宫体、右宫角及宫底各2例，切之质脆易碎。2例为子宫内膜不规则增厚，分别见于宫体及宫底，切面黄白色，质硬。

2.3 镜检肿瘤组织形态多样，表现为乳头状、腺样、实性、裂隙状及筛状生长构型。7例由上述两种及以上结构组成，1例仅有腺样结构。腺样及乳头状结构可见细胞簇状生长或脱落游离(图1、2)。高倍镜下肿瘤细胞显著异型，核质比高，7例可见明显核仁(图3)，4例有瘤巨细胞。所有病例核分裂活跃，5例可见病理性核分裂。瘤内未见鳞状及黏液分化，5例见子宫内膜浆液性上皮内癌，2例见砂粒体样钙化。瘤周示萎缩性子宫内膜，双侧附件未见特殊。

图1 肿瘤呈乳头状、不规则腺样结构，腔内可见脱落游离细胞簇 图2 肿瘤呈腺管结构，细胞排列拥挤，呈簇状生长 图3 肿瘤细胞核圆而非柱状，异型明显，核仁显著 图4 p53错义突变，肿瘤细胞核弥漫强阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞质和细胞核p16弥漫强阳性，EnVision两步法 图6 Ki-67增殖指数高，EnVision两步法

2.4 免疫表型肿瘤细胞p53(图4)均阳性(错义突变型)，p16(7/8)阳性(图5)。ER(6/8)、PR(5/8)、WT-1(6/6)及Napsin A(4/4)阴性。MMR蛋白(6/6)、PTEN(4/4)及HNF1-β(5/5)阳性。Ki-67增殖指数高，均大于75%(图6)。

2.5 随访患者均电话随访，随访时间7～43个月(表1)。7例患者存活，1例ⅣB期患者于术后16个月复发骨转移，目前该患者带瘤存活；其余6例无瘤存活。1例ⅢC期患者于术后22个月死于肿瘤局部复发及恶病质。

表1 8例USC的临床资料及随访

3 讨论

USC是子宫内膜原发高侵袭性腺癌，由Hendrickson等[4]于1982年首次描述为浆液性乳头状癌。随后1988年国际妇科病理协会将其重新命名为USC，以强调细胞异型性为诊断必要条件。

USC好发于绝经后妇女，国内发病中位年龄60岁(范围39～84岁)[1]。本组患者中位年龄64岁(范围60～86岁)，与文献报道相符。USC发病年龄比ECA发病年龄高，较少见于50岁以下女性，因此年龄可作为一个鉴别要素。绝经后阴道流血是USC最常见的临床表现，但其作为妇科疾病常见表现，更多见于良性病变[5]。另外，USC的大体形态与其他ECA相似，对于诊断并无提示意义。

USC组织形态复杂，肿瘤常由两种及两种以上结构组成，乳头状结构为其经典生长构型。少数肿瘤仅有单一组织结构，如本文1例仅见腺样结构，此时易误诊为子宫内膜样癌。腺管及乳头状结构细胞呈簇状生长或脱落游离、瘤细胞显著异型以及核分裂活跃，这些特征往往可除外子宫内膜样癌。USC瘤周常为萎缩性子宫内膜，这与子宫内膜样癌起源于内膜增生的背景不同。文献报道30%的USC可见砂粒体[3]，而子宫内膜样癌罕见。实际工作中，USC的诊断常需借助免疫组化，一线抗体应至少包括p53、p16、ER、Ki-67，PR的使用价值尚无定论[3]。其经典的表达模式：p53突变、p16阳性、ER阴性及Ki-67增殖指数>75%，而子宫内膜样癌p53常为野生型，p16非弥漫阳性，ER、PR阳性，PTEN、Pax-2和MMR蛋白可阴性。其他常见鉴别诊断：(1)透明细胞癌，典型的形态学特征包括管囊状、实性片状以及轴心胶原变的乳头状结构，胞质透亮或嗜酸的多边形细胞、靴钉样细胞及扁平细胞。免疫组化常为野生型p53，p16阴性，HNF-1β、Napsin A阳性。而典型浆液性特征伴局灶透明细胞时仍归为USC。本组5例HNF-1β阳性并不符合USC经典免疫表型特征。病理学家则强调免疫组化应结合HE形态特点综合分析，当两者相互矛盾时，以形态学为准。目前尚未发现100%敏感性和特异性的肿瘤标志物。(2)卵巢浆液性癌累及子宫，两者形态上无法区分，若双侧卵巢累及，多呈结节状生长，且WT-1阴性，提示子宫原发。(3)非肿瘤性病变，如子宫内膜乳头状增生、子宫内膜A-S反应、刮宫或放疗后修复性反应等，可结合临床病史、缺乏核分裂象及无p53突变等与之鉴别[6]。

USC侵袭性强，临床进展快，预后差。即使缺乏子宫肌层浸润，多数患者也存在脉管侵犯及子宫外扩散，结果常导致确诊分期晚和肿瘤复发。多模式联合治疗被推荐用于该肿瘤的预后。文献表明USC与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征有关，乳腺癌患者随后罹患USC的风险增加。然而，此类患者的生存率并不受乳腺癌病史或三苯氧胺暴露的影响[7]。本组2例有乳腺癌病史的患者(其中一位口服三苯氧胺5年)FIGO分期均为ⅠA期，目前预后良好。血清CA125水平升高与晚期和复发病例有关[8]。本实验数据显示Ⅰ期患者CA125水平均在正常范围内，而1例Ⅲ期患者CA125升高，并于术后22个月复发死亡。

综上所述，USC临床具有高度侵袭性。患者常以绝经后阴道流血就诊，典型的形态学特征包括显著的细胞学异型性、乳头状生长、脱落的细胞簇及大量核分裂象等。当免疫组化标记p53突变、p16弥漫表达时，诊断具有较好的一致性。少数疑难病例利用癌症基因组图谱计划分子亚型进一步准确分型[9]，或许是未来的研究方向。