霍中华，周也琪，包学英★

（1.北华大学附属医院，吉林；2.北华大学病原生物学及免疫学检验技术大学生创新实践教育基地，吉林）

0 引言

自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是由于生物性神经系统发育障碍，主要表现为社会沟通能力障碍、兴趣狭窄及重复行为特征的疾病。肠道微环境是指肠道内存在的肠道菌群及其代谢产物(包括短链脂肪酸、无机盐等) 和黏膜免疫系统等组成的稳定环境。肠道微环境失衡会引起肥胖等代谢类疾病，也可导致抑郁等精神类疾病[1]。现已发现自闭症患与肠道菌群改变有一定关系，特定有益微生物菌株主要通过微生物-肠-脑轴、调节微生态平衡和抗感染、调节宿主代谢和吸收等方式改善和治疗自闭症。益生菌以肠道菌群为靶点或可成为自闭症有效辅助治疗方法，为治疗自闭症提供新思路。因此，从肠道菌群的视角，探讨肠道菌群-肠微环境-自闭症具有重要意义。

1 肠道菌群-肠-脑轴-自闭症

肠道菌群失调可引起多种疾病，失调菌群与疾病相互作用、相互影响。Patterson 等人通过动物实验发现肠道微生物群失调会导致神经发育障碍，从而诱发行为和生理异常如自闭症[2]。人类多种慢性病及精神疾病与肠道微生物菌群结构密切相关，而多数自闭症患者具有广泛的肠胃道问题[3]。在ASD 患儿中常出现明显的胃肠道症状和肠道菌群的改变，在健康情况下，肠道微生物能够产生人体健康所需的维生素，而一旦肠微环境稳态的紊乱，合成营养物质减少，解毒能力下降，产生毒素增多，进而可能导致神经系统功能障碍。研究发现儿童时期有肠道问题的儿童更易患上ASD，与健康儿童相比，ASD 儿童肠微环境中变形菌和拟杆菌比例更高，而厚壁菌和放线菌比例偏低[4]。

菌-肠-脑轴是由中枢神经系统、胃肠道和肠道内数微生物相互作用、相互影响的微生态系统。治疗肝性脑病时使用针对肠道菌群抗菌药物能有效改善肝性脑病患者症状，证实了肠道菌群与脑-肠轴存在的相互作用联系[5]。动物实验证明了孤独症小鼠在喂食脆弱拟杆菌后孤独症的症状出现有明显改善，进一步证实了“肠道-菌群-脑轴”与自闭症间具有密切关联[6]。而肠道菌群对脑肠轴作用的机制可能涉及免疫系统、神经通路、神经内分泌通路等。

1.1 肠道菌群代谢产物与自闭症

肠道菌群产生的多种次级代谢产物，可为肠道内微生物提供营养来源，也是肠内细胞信号分子，共同影响生物体的大脑活动[7]。肠道菌群代谢产物维生素、肪酸及胆汁酸等。例如肠道菌群代谢产物短链肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs) 可通过血脑屏障进入中枢神经系统，对早期大脑发育及代谢、参与神经细胞信号传递具有重要价值[8]。Omega-3 多元不饱和脂肪酸(EPA和DHA)，对大脑发育及代谢有至关重要的作用，影响肠道菌群状态。缺乏Omega-3 的小鼠沟通能力、社会行为受损，给小鼠补充Omega-3，小鼠认知能力明显增强。肠道菌群可影响Omega-3 血脑屏障通透性，还能调节多不饱和脂肪酸的代谢，如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等，影响大脑发育和认知功能[9]。ASD 患儿粪便中总的短链脂肪酸的浓度比健康儿童明显增高[10]。

1.2 下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴机制

HPA 轴是人体神经- 内分泌系统的主要调节单元，参与人体对急性-慢性的应激反应，HPA 轴的过度活动与自闭症相关。HPA 轴过度活动时可导致促肾上腺激素释放激素(CRH)增加，人体会出现情绪低落、思维迟缓、意志减退、失眠多梦、记忆下降等焦虑与抑郁行为。在应激条件下，分泌增多的CRH、儿茶酚胺类、糖皮质激素等作用于肠道，影响肠道菌群组成及功能，另外，可以改变肠黏膜屏障通透性[11]。肠道黏膜上分布的20 多种分泌细胞，可调节CRH、释放因子及肾上腺皮质酮水平，并作用于HPA 轴，经内分泌途径影响脑功能及宿主行为[12]。

1.3 肠神经系统

肠道具有独立于大脑的神经系统，主要由外在与内在迷走神经构成，从肠道到大脑，外在迷走神经与内在迷走神经孤束核胞体形成突触连接[13]。大脑通过肠神经系统调节肠道的运动、腺体分泌，而肠道产生的炎症因子通过刺激肠神经系统，影响大脑智力发挥作用[19]。肠道微生物可以激活肠神经系统，而这种激活对调节大脑和行为有抑制作用[14]，ASD 患者可表现为迷走神经功能异常，迷走神经张力降低，ASD 行为异常和语言障碍与迷走神经活动减弱有关[15,16]。

2 改善肠道菌群治疗自闭症的新思路

2.1 神经递质

肠道细菌可以分泌一些神经活性物质，是神经细胞用来交流的化学物质。这些物质会影响大脑功能和心理健康[17]。具有代表性的神经递质是5- 羟色胺（5-HT）和γ- 氨基丁酸（GABA），有研究发现肠道菌群可通过5-HT 通路引起自闭症儿童胃肠道不适。5-HT 前体物质为色氨酸，可以通过提高色氨酸合成的益生菌来促进5-HT 的合成。抑郁症很大的原因是缺乏5-HT，合理摄取5-HT 可减轻烦恼与痛苦。乳杆菌和双歧杆菌能够分泌GABA，能较好的调节情绪及缓解人体精神压力[18,19]。

2.2 益生菌治疗自闭症

由于益生菌可以维持或恢复肠粘膜的生理功能，具有促进黏蛋白表达[20]。抑制细菌过度生长、促进食物的消化和吸收、增强免疫功能、保护肠黏膜屏障等作用[21]。给ASD 患儿用双歧杆菌、乳酸菌和链球菌联合制剂后，发现ASD 患者的肠道菌群恢复正常[22,23]。用脆弱拟杆菌纠正母体免疫激活小鼠的肠道通透性，改变微生物组成，并改善与ASD 有关的行为，补充罗伊氏乳杆菌的小鼠同样表现出胃肠道和行为表现的改善[24]。应用益生菌能有效改善宿主焦虑、抑郁、自闭功能失调；对认知功能及应激反应也有调节功能[25,26]。

2.3 粪便移植

粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是指将来自健康供者的粪便微生物群通过各种方法移植到患者的胃肠道中，是目前恢复肠道微生态的一种新方法[27]。当供者菌群定植后，经移植物抗宿主反应，外来益生菌与肠黏膜紧密结合构成肠道新的生物屏障。产生多种免疫调节分子，分泌具有抗菌效应的细菌素，抑制肠道内或外来致病菌对肠上皮细胞的黏附，降低对肠黏膜上皮细胞的损伤。对机体肠道固有免疫系统尤其调节性T 细胞(Treg)的作用至关重要，正常情况下，机体免疫反应通过Treg 与Th17 之间的平衡来调节。肠道内一些菌群可调控Treg 数量和功能，如脆弱类杆菌和梭状芽孢杆菌可调节Treg 反应，提高其百分比。动物实验研究发现肠道菌群的代谢产物如SCFAs 能够直接调控小鼠Treg 的数目与功能，促进维持结肠微环境稳态，从而使小鼠免受结肠炎之苦[28]。

3 小结

自闭症谱系障碍综合征极具挑战且无有效医疗手段，对人的生理功能和生活质量造成极大的影响。临床中发现通过益生菌制剂、粪菌移植（FMT）能有效调节肠道菌群组成，改善自闭症、抑郁等症状。目前，已知可用于自闭症的益生菌均属于乳酸菌属，由于肠道菌群的复杂性，有治疗作用的种类太匮乏，因此，研究开发新的具有益生功能的微生物具有重要的意义，未来通过微生态治疗，改善肠道菌群，突破肠道菌群临床研究的局限性，将成为防治自闭症谱系障碍等神经性疾病的新思路。