徐焕杰，程启慧，周业渊

中南大学湘雅医学院附属海口医院(海口 570208)

急性脑梗死是全球死亡和严重致残的主要原因，占所有脑血管疾病的85%[1]。目前临床主要采用再灌注治疗，同时纠正并发症改善患者临床结局，但大量患者伴随脑梗后遗症。中医学认为脑梗死为“中风病”，由血瘀和痰瘀阻于脑络，肾虚气虚血瘀所致，与风、火、水、毒、瘀、虚相关。活血利水方其主要成分为黄芪、党参、丹参等中药成分，研究表明可通过抑制血小板活化、调节血管内活性物质水平，改善患者的神经功能，被证实可用于急性脑梗死的治疗且安全性较好[2]。补体1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(Complement-c1q/tumor necrosis factor-related protein,CTRP)组成了脂肪细胞因子相关家族，在人体代谢和免疫中发挥重要作用[3]。其中，CTRP9在动脉粥样硬化的发病机理中起着至关重要的作用，包括调节能量代谢，调节血管运动，保护内皮细胞，抑制血小板活化，抑制病理性血管重塑和稳定动脉粥样硬化斑块等，是缺血性脑梗死可行的有效标志物和可能的治疗靶标[4]。CTRP3则是一种可促进脑血管生成和保护神经的脂肪因子[5]。在此，本文探讨活血利水方对急性脑梗死患者血清补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白表达的影响。

资料和方法

1 一般资料 选取2016年7月至2019年7月我院收治的138例急性脑梗死缺血性中风患者，根据随机数字表法将入组患者随机分为治疗组和对照组，每组患者各69例。治疗组：男35例，女34例；平均年龄(60.9±6.7)岁；时间窗平均为(16.9±4.5)h；患者基础疾病情况，高血压46例，冠心病31例，2型糖尿病29例，高脂血症31例。对照组：男39例，女30例；平均年龄(61.7±6.1)岁；时间窗平均为(16.5±4.2)h；患者基础疾病情况，高血压48例，冠心病35例，2型糖尿病27例，高脂血症28例。两组基线特征比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会审核通过，所有患者均知情且自愿签署知情同意书。遵循《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]诊断标准进行诊断。病例纳入标准：确诊为急性脑梗死；美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分为4～20分；年龄为40～80岁；有疾病表征到入院时间窗≤48 h；首次诊断为急性脑梗死并接受治疗。排除标准：有脑出血或短暂性脑缺血发作病史；有脑部外伤史；有偏头痛病史；有癫痫病史；有脑炎、高血压性脑病和酒精性脑病等其他脑部病变者；有脑血管形成或支架术、桥接等脑血管介入治疗史；有药物滥用史；妊娠或哺乳期妇女；有精神疾病病史。

2 治疗方法

2.1 对照组：给予脱水、减轻脑水肿，用10%的甘露醇(批号H20113443)快速经静脉滴注，每隔6～12 h给药1次，连续用药3～7 d。抗血小板：给予阿司匹林肠溶片(国药准字J20130078)，口服0.1～0.3 g/d。高血压者控制血压：给予美托洛尔(国药准字H20143225)静脉滴注。维持电解质平衡：尿量维持在500 ml以上或液体量维持在1500～2000 ml。若合并感染，采用抗生素等治疗。若血糖≥11.1 mmol/L时，采用胰岛素控制血糖维持在5.0～8.0 mmol/L。

2.2 治疗组：在对照组用药基础上给予活血利水方[7]治疗。处方为：黄芪30 g，茯苓、党参、炒苍术、丹参、炒白术、猪苓各15 g，红花、桃仁各10 g，甘草、水蛭、陈皮各6 g。1 剂/d，用水煎服，煎药前先将中药浸泡1 h，以便于将有效成分溶出，300 ml/次，分早、晚两次温服。若患者有吞咽功能障碍或明显意识障碍不能自主口服中药时，采用鼻胃管灌服。两组患者均连续治疗2周。

3 观察指标 神经功能缺损及生活质量：在所有患者治疗前后采用NIHSS评分评估患者的神经缺损程度，NIHSS是用来量化卒中造成损害的一种量表，由11个项目组成[8]。每个项目评定一种能力，评分在0～4分之间。总评分0分表示功能正常，最高分为42分，评分越高表示功能缺失越严重。采用Barthel指数(Barthel Index，BI)评分和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分评估患者治疗前后的生活质量。大脑中动脉血流动力学参数：在治疗前后用多普勒超声检测大脑中动脉收缩期血流速度、舒张末期血流速度和平均血流速度。氧化应激指标：在治疗前后采取外周血3 ml，用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛水平，用羟胺法检测血清超氧化物歧化酶水平。血管内皮指标：在治疗前后采取外周血3 ml，用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮水平，用放射免疫法检测血清内皮素-1水平。CTRP9和CTRP3表达水平：在治疗前后采取外周血3 ml，用双抗体夹心-酶联免疫吸附法检测血清CTRP9和CTRP3水平。

4 疗效评价 根据《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[9]判定患者的治疗效果。基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，患者病残程度为0级。显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，患者病残程度为Ⅰ-Ⅲ级。进步：NIHSS评分减少18%～45%。无效：NIHSS评分减少17%以下或较治疗前增加。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%。不良反应：对所有患者可能出现的头晕、恶心、皮疹、血压下降等不良反应进行观测和记录。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 两组患者在入院治疗结束后进行疗效评价。治疗组的总有效率为91.3%，对照组的总有效率为78.3%，观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.549，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2 两组患者治疗前后NIHSS、BI、mRS评分比较 在入院治疗前，两组患者的NIHSS、BI、mRS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗后，两组患者的NIHSS和mRS评分降低，BI评分升高，组内比较差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗组的NIHSS和mRS评分较对照组更低，BI评分较对照组更高，组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组患者治疗前后NIHSS、BI、mRS评分比较(分)

3 两组患者大脑中动脉血流动力学比较 在入院治疗前，两组患者大脑中动脉血流动力学参数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者大脑中动脉收缩期血流速度、舒张末期血流速度和平均血流速度较治疗前均得到升高，差异具有统计学意义(P<0.01)。治疗组患者大脑中动脉血流动力学参数较对照组均更优，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表3。

4 两组患者氧化应激和血管内皮指标比较 在入院治疗前，两组患者氧化应激和血管内皮指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清丙二醛和内皮素-1水平较治疗前均下降，血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平较治疗前均升高，组内比较差异具有统计学意义(P<0.01)。与对照组比较，治疗组患者血清丙二醛和内皮素-1水平较对照组更低；治疗组患者血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平较对照组更高，组间比较差异具有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表3 两组患者大脑中动脉血流动力学比较(cm/h)

表4 两组患者氧化应激和血管内皮指标比较

5 两组患者CTRP9和CTRP3表达水平比较 在入院治疗前，两组患者CTRP9和CTRP3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者CTRP9表达水平较治疗前均上升，CTRP3表达水平较治疗前均下降，差异具有统计学意义(P<0.01)。治疗后，治疗组患者CTRP9表达水平较对照组高，CTRP3表达水平较对照组低，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组患者CTRP9和CTRP3表达水平比较

6 两组患者不良反应比较 在整个治疗过程中，观察组出现血压下降患者1例，乏力患者1例；对照组出现恶心1例，血压下降1例。两组不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.01)。

讨 论

脑梗死在急性期的治疗是决定患者神经系统得到恢复的关键时期，对急性脑梗死越早进行干预，越有利于对神经系统的恢复。临床上常规西医治疗可在一定程度上改善患者的神经功能，但治疗效果有限，且有引起继发性出血的可能[10]。但脑梗死常伴随着不同程度的不可逆脑神经损害，从而影响患者随后的生活质量。急性脑梗死在中医学上其基本病理机制为“内虚邪中”。机体由于正气虚弱，常聚湿生痰，经络阻滞，从而导致机体气血运行阻滞，还可导致上蒙清窍，因此对急性脑梗死的治疗，应以利水渗湿、活血化瘀为主[7]。

本研究中采用活血利水方辅助治疗后的NIHSS、BI和mRS评分均优于常规治疗组，总有效率高于对照组，结果表明活血利水方有助于减轻急性脑梗死患者口眼斜、下肢不遂、痰多、头晕目眩等症状，改善患者神经功能的缺损程度和生活质量，这与钟玲伊等[7]的报道一致。活血利水方中黄芪和党参作为君药，具有益气健脾的功效，可保持气血运行通畅。红花、桃仁、丹参为君药，具有养血和营、活血化瘀之效。除此之外，佐药炒白术、炒苍术可发汗散邪、健脾燥湿，茯苓、猪苓可清热利水、健脾渗湿，陈皮也可燥湿化痰、理气健脾，水蛭可破血通经。甘草作为使药，起到调和全方的功效。此方中的各味中药合用共同发挥活血化瘀、利水渗湿之效，从而促进患者机体的局部微循环，恢复缺血缺氧部位的血流灌注，因此可以使受损的神经元得到更好地恢复。本研究结果还显示，经治疗，治疗组患者大脑中动脉收缩期血流速度、舒张末期血流速度和平均血流速度较对照组均更高，这一结果提示采用活血利水方能够改善患者的凝血状态，可抑制血小板的聚集，改善血流动力学，可能原因是，活血利水方中的红花具有活血通经的作用，善于通畅脉络、提高血流速度，红花中的提取物红花黄素还有增加纤溶和抑制血小板聚集的作用，对抗凝血；黄芪为补气要药，可使气行血行，增加活血利水的效果[11]，因此观察组采用活血利水方可消除组织水肿，有利于血流再灌注，可改善急性缺血性中风患者的大脑血流动力学水平。

氧化应激所产生的自由基是造成脑再灌注损伤的重要病理机制之一[12]。血清丙二醛的下降和超氧化物歧化酶的下降均反映了自由基的减少。血小板活化和血管壁重塑都是造成脑缺血性改变的重要危险因素[13]。一氧化氮升高和内皮素-1降低则反应血管内皮损伤程度降低，是疾病康复的标志之一。本文结果显示，活血利水方组血清丙二醛和内皮素-1水平较对照组更低，血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平较对照组更高，提示活血利水方组调节脑自由基水平更佳，能够有效降低急性脑梗死患者机体的氧化应激反应，有研究表明，活血利水方通过抑制神经内分泌的过度激活和炎症因子的释放，减轻心肌损害，改善心功能，缓解血管内皮损伤[14]，与本研究结果一致。

脂联素是一种胰岛素敏感性多聚体激素，来自脂肪组织，作用于肌肉和肝脏，调节全身葡萄糖和脂质代谢。CTRP9是脂联素高度保守的旁系同源物，主要在脂肪组织中表达，是一种新型的脂肪因子，其过表达可显著降低血清葡萄糖水平[15]且在抗冠状动脉粥样硬化疾病的发病机理中起着积极作用。它可调节能量代谢，调节血管运动，保护内皮细胞，抑制血小板活化，抑制病理性血管重塑，稳定动脉粥样硬化斑块并保护心脏[4]。Kambara等[16]研究表明，心肌缺血/再灌注损伤导致血浆CTRP9水平降低和血浆游离脂肪酸水平升高，并伴有脂肪组织中CTRP9表达减少和NADPH氧化酶成分表达增加。与本研究结论相符，即在脑梗死和再灌注损伤时，CTRP9水平下降，治疗后上升，且治疗组比对照组上升更多。CTRP3同样是CTRP家族的脂肪因子，与氧化应激密切相关。Yang等[17]研究证明，慢病毒CTRP3治疗可减少大鼠脑水肿，改善神经功能，并减少脑出血后升高的活性氧和丙二醛含量，并减少谷胱甘肽和氧化谷胱甘肽的比例。本研究显示，在脑损伤后CTRP3大量释放以修复和改善神经功能，在治疗后随着脑神经症状的改善而降低，治疗组下降幅度更大，且治疗组患者CTRP3表达水平较对照组低。本研究中活血利水方中的黄芪等中药成分可降低缺血性再灌注后脑组织中的炎症因子水平，因此降低TNF-α水平，改善血清中炎症因子水平，更好地抑制机体的炎症反应，促使患者神经功能尽早恢复，与寿鑫甜等[18]的报道一致。活血利水方治疗急性脑梗死具有更好的临床疗效，有助于改善患者的临床症状，升高CTRP9表达水平同时降低CTRP3表达水平，促进脑血管生成，保护脑神经，安全性较好。