高晓会，李敬霞，张殿宝，张卫国

食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，侵袭性较强，发病率与死亡率均很高，治疗效果差。据GLOBOCAN2018数据显示我国年新发病例约45.6万例，居全国恶性肿瘤新发病例第五位，年死亡约39.0万例，居所有恶性肿瘤的第四位[1]。目前治疗方法主要包括：手术、新辅助放和(或)化疗、辅助放和(或)化疗及上述方法的综合应用。特别在局部晚期肿瘤病灶切除后，术后辅助治疗有助于清除残余肿瘤细胞或组织。下面就辅助化疗、放疗及辅助同步放化疗的现状作一综述。

1 食管癌的辅助化疗

辅助化疗是指食管癌经根治性切除术后，为了进一步消灭体内可能存在的微小转移灶而加用的化疗。近年来食管癌的各种治疗手段不断改进，手术联合新辅助化疗或新辅助同步放化疗对可手术食管癌的治疗贡献日渐突出，患者的总体生存率也有了一定的提高。但对于局部晚期食管癌患者预后仍较差，3 a生存率约20%[1-3]，复发和转移是治疗失败的主要原因。随着食管癌综合治疗的发展，术后辅助化疗逐渐受到重视，并取得了一定的疗效。

1.1 理论基础和用药时机

食管癌和其他许多实体瘤一样，影响术后长期生存的主要因素是肿瘤复发和转移。从理论上讲，手术切除肿瘤主体之后，身体内残存的癌细胞总负荷数量大为减少，一些残存处于休止期(G0)的癌细胞大量进入增殖期，瘤体倍增时间(Td)大为缩短(Gompertian定律)，手术后有活力的癌细胞数目可能增加。由于手术创伤，使组织抵抗力降低，血液处于高凝状态，以及暂时的细胞免疫功能降低等，都是促进肿瘤发生转移的因素，同时也是进行化疗的良好时机。因此，在患者体质状况许可时，应在术后尽早开始化疗。辅助化疗一般在术后4周左右开始。术后恢复良好，考虑行术后辅助化疗的患者可在术后4周内完善化疗前检查并开始辅助化疗，如果患者术后恢复欠佳，可适当延迟辅助化疗时间，但不宜超过术后2个月。

1.2 临床应用

关于食管癌术后辅助化疗的大型随机对照研究较少。20世纪90年代，3个小规模的临床试验并未发现术后辅助化疗能提高食管癌患者的生存率[4]。而最近的临床试验提示，部分亚组患者能从术后辅助化疗中获益[5]。日本9204临床试验发现，术后辅助化疗能显著提高5 a无病生存率，但总生存率未见显著提高，而淋巴结阳性的患者获益更多[6]。Lee等[7]报道在淋巴结阳性的患者中，化疗组和未化疗组的3 a无病生存率分别为47.6%和35.6%，两组差异有统计学意义(P=0.049)。另外一个来自日本的临床试验发现，术后长期低剂量地使用5-Fu/DDP，能显著提高有淋巴结转移和淋巴管浸润的食管癌患者的生存率。国内方文涛等报道食管癌淋巴结清扫术加术后辅助化疗，其生存率明显好于不化疗组, (5 a生存率分别为46.2%和19.4%，P=0.018)。最近两个证实辅助化疗有意义的临床试验，其中Zhang L等[8]进行了一项前瞻性的Ⅱ期临床研究，共收集2007年12月至2012年5月中国医学科学院肿瘤医院的123例胸段食管鳞癌患者，行R0切除、淋巴结阳性，其中实验组43例患者，接受根治术及4～6周期的紫杉醇(paclitaxel,PTX)联合顺铂(cisplatin,DDP)方案化疗；对照组80例患者，只进行了根治术，未接受化疗。结果显示在43例辅助化疗患者中，37例(86.0%)患者完成了4～6个周期的化疗，辅助组3 a无瘤生存率为56.3%，对照组为34.6%(P=0.006)，辅助组3 a的整体生存率(overall survival,OS)为55.0%，对照组为37.5%(P=0.013)，多因素分析显示术后化疗效果良好。Noh SH等[9]设计的CLASSIC试验是在中国、韩国等地的35个癌症中心、医疗中心和医院进行的Ⅲ期随机开放式研究。将接受D2根治性胃切除术的Ⅱ～ⅢB期胃癌，包括食管胃结合部腺癌患者，术后给予卡培他滨和奥沙利铂化疗(共8个周期，为期6个月)进行观察。研究共纳入1 035例患者：实验组520例，观察组515例。结果显示：卡培他滨和奥沙利铂组的 5 a无病生存率估计为68%(95%CI 63～73)，而单独观察组为53%(47～58)。到临床截止日期，辅助卡培他滨和奥沙利铂组死亡103例(20%)，观察组死亡141例(27%)(分层HR 0.66，95%CI 0.51～0.85；P=0.0015)。卡培他滨和奥沙利铂组的5 a总生存率估计为78%(95%可信区间74～82)，而观察组为69%(95%可信区间64～73)。

综上所述，对于达到切除R0的患者，需要结合分期、病理类型以及有无接受过新辅助治疗进行分层处理，对于pT1-3N0M0和接受过新辅助化疗或同步放化疗ypT4aN0M0的患者，术后观察即可，不需辅助化疗。对于直接手术治疗，术后证实为pT4aN0M0者，可进行辅助化疗或辅助化疗+放疗，均为ⅡB类证据。对于未接受过新辅助化疗或同步放化疗的分期为yPT1-4aN+M0者，腺癌患者需要进行辅助化疗，为IA类证据，鳞癌的患者为Ⅱ级推荐；辅助放疗、辅助化疗、辅助化疗+放疗为ⅡB类证据。对于接受过新辅助化疗或同步放化疗的分期为yPT1-4aN+M0者，辅助化疗为ⅡB类证据，若之前未接受过放疗，则辅助放疗可作为Ⅲ类证据。总体而言，对于这部分患者，术前化疗可使食管癌患者获益，且腺癌获益更多，如果病理类型为食管腺癌或食管胃结合部腺癌，术后化疗效果肯定；如果病理类型为食管鳞癌，术前化疗显著优于术后化疗，术后化疗效果有限，仅能使N+患者获益[10]。术后化疗方案有每3周重复1次的卡培他滨+奥沙利铂(仅对食管胃交界部腺癌)和每2周重复1次的紫杉醇+顺铂(仅对食管鳞癌)[7](2B类证据)等。

2 食管癌的辅助放疗

手术是食管癌治疗的主要手段之一，单纯术后局部复发和区域淋巴结转移率较高，5 a生存率约20%[11]，复发后中位生存期仅3个月[12]。手术局部切除不彻底的病例需要术后辅助放疗，进一步消灭残存的癌细胞或组织。对于根治术后无原发肿瘤或淋巴结残留的患者，术后预防性放疗，可以清除纵膈或淋巴引流区内可能存在的亚临床病灶，降低肿瘤复发或转移率，从而提高生存率。

对于根治术后淋巴结阳性的患者，国内外多项研究表明，术后进行辅助放疗可降低复发、转移率并提高生存率，其价值得到广泛认可。Xiao等[13]将食管癌根治术后患者495例随机分为单一手术组和术后放疗组，两组的5 a生存率差异无统计学意义(41.3% VS 31.7%,P>0.05)，而Ⅲ期患者两组5 a生存率差异有统计学意义(35.1% VS 13.1%,P<0.01)，淋巴结阳性患者两组5 a生存率差异有明显统计学意义(31.3% VS 15.6%,P<0.05)，且术后放疗组胸腔内淋巴结、锁骨上及颈部淋巴结转移率和吻合口复发率均较单纯手术组降低，但不能减少腹腔内复发及血行转移。Chen等[14]回顾性分析了接受扩大切除术+三野淋巴结清扫术的1 715例食管癌患者，结果显示术后放疗可显著改善有阳性淋巴结且≥3个、Ⅲ/Ⅳ期、肿瘤浸润临近结构患者的总生存率。Xu等[15]分析了725例Ⅲ期患者，术后放疗较单纯手术，3 a生存率由36.6%提高到了43.6%。国外多个临床试验也得到相似的结果[16-17]。

目前对于术后无淋巴结转移的食管癌患者，是否应进行术后辅助放疗并无统一结论。陈俊强等[18]对859例食管癌术后N0期患者进行分析，单一手术组与术后放疗组患者的5 a生存率差异无统计学意义(72.7% VS 77.4%,P>0.05)，进一步分层研究发现，术后放疗组较单一手术降低了pT4期患者的临床复发率，提高了pT4期及病变长度>5 cm患者的5 a生存率。Martin等[19]报道pT2N0M0期患者接受术后放疗较单纯手术使5 a生存率由38.6%提高到42.3%，但未达到统计学差异。以上报道基于二维放疗技术，随着三维适形放疗和调强放疗技术的应用，近年来采用新技术治疗进行的相关研究结果，发现术后辅助放疗有更高的价值。刘晓等[20]对食管癌根治术后为pT2-3N0M0期患者581例进行分析，其中单一手术组543例，术后IMRT治疗组38例，结果显示两组患者的5 a生存率相近，但术后放疗组5 a的PFS率高于单一手术组(72.3% VS 59.2%,P<0.05)，5 a局部复发率有所降低(15.8% VS 40.3%,P<0.05)。杨劲松等[21]采用前瞻性非随机研究方法，对96例pT2-3N0M0期食管癌术后接受放疗的患者情况进行分析，5 a生存率和无疾病生存率(disease free survival,DFS)分别为74.3%和71.0%，高于手术组(820例)的59.9%和51.7%(P<0.05)，术后放疗组较单纯手术组的总复发率、局部区域复发率和远处转移率均显著降低，进一步显示术后放疗可降低肿瘤复发率，提高其生存率。

食管癌术后放疗应在术后3～4周内尽早开始，靶区范围应综合手术前后影像学和胃镜检查及术后解剖位置的改变来确定。肉眼肿瘤靶区(grosstumor volume,GTV)需包括术后残留病灶、术后影像学检查确定的转移淋巴结区域。临床靶区(clinical target volume,CTV)需包括亚临床病灶及肿瘤可能侵犯的范围。对于上段食管癌，CTV上界至环甲膜水平，下界至隆突下3～4 cm，包括吻合口、食管旁、气管旁、锁骨上、2区、4区、5区、7区等高危淋巴引流区。中下段食管癌的CTV包括吻合口、瘤床、原发灶上下各外放3～4 cm、相应高危淋巴引流区。对于中段食管癌，CTV上界至T1上缘水平，并包括2区[22]。推荐常规分割方式进行照射，每次1.8～2.0 Gy，每周5次，剂量为DT45～54 Gy，对术后有残留或可见淋巴结转移患者，建议残留灶或转移灶剂量达54～60 Gy。

3 食管癌的辅助同步放化疗

食管癌术后是否进行同步放化疗，需要根据术后病理类型、淋巴结转移情况、手术切缘是否阳性及术后分期来决定。主要分为以下几种情况。

3.1 食管腺癌、pT2-4a或淋巴结阳性

在2019NCCN指南及我国的食管癌诊疗规范中均指出：凡是腺癌、术后T分期为T2-T4a、淋巴结阳性或T2N0中具有高危因素(低分化、脉管瘤栓、神经侵犯、<50岁)的下段或食管胃交界癌，建议术后放疗或同步放化疗。这主要基于INT-0116研究[23]，在该试验中，556例患者(ⅠB至Ⅳ，M0期)随机接受手术治疗，其中术后化疗及同步放化疗组281例，单独手术组275例。多数患者为T3或T4肿瘤(69%)和淋巴结阳性(85%)，中位随访5 a后，单纯手术组OS中位数为27个月，术后化疗加同步放化疗组为36个月(P=0.005)。术后放化疗组与单纯手术组相比，3 a生存率(50% VS 41%)和无复发生存率(reccurrence free survival,RFS)分别提高了48%和31%。术后随访>10 a，术后化疗仍有明显改善。该试验证实了胃或胃食管结合部腺癌术后行放化疗的疗效，但由于该试验中的化疗方案及剂量有较高的毒性反应而不被推荐。在另一项研究中，评估了术后PF方案同步放化疗在预后较差的食管和胃结合部腺癌中的疗效，结果证实4 a的OS及RFS、远处转移控制率、局部控制率分别为51%、50%、56%和86%，对于淋巴结阳性T3或T4的患者，效果明显优于历史数据[24]。

3.2 食管鳞癌、pT2-4a或淋巴结阳性

NCCN指南并不推荐术后放化疗。但在我国的CSCO指南及2018食管癌诊疗规范中认为，术后分期为T4a或淋巴结阳性且未曾接受过新辅助化疗或放化疗者，可进行术后放化疗(为2B类证据)。这主要来自于以下几个研究：一项研究是2013年我国福建省肿瘤医院陈俊强等的一项回顾性研究，该研究分析了304名胸段食管鳞癌术后淋巴结阳性患者，术后治疗分为紫杉醇联合顺铂的同步放化疗组和术后放疗组，结果显示两组5 a生存率分别为47.4%和38.6%(P<0.05)，远处转移率及总的复发率在同步放化疗组也明显低于放疗组(P<0.05)。但是同步放化疗组中，重度毒性反应较高(P<0.05)[25]。另一项研究是来自台北国立阳明大学的研究，该研究分析了290名患者，104名患者为同步放化疗组(CRT组)，186名为手术组(S组)。结果显示对N0患者，两组患者的OS和DFS相似。对于N+患者，CRT组的中位OS(31.0个月 VS 16.0个月)和3 a期OS(45.8% VS 14.1%)明显高于S组(P<0.001)。同样，CRT组的中位DFS(16.0个月9.0个月)和3 a期DFS(24.1% VS 11.5%)明显高于S组(P=0.002)。在方案匹配的患者中，观察到N+患者在接受术后化疗(CRT组 VS S组：中位OS 29.0 VS 16.0个月，3 a的OS为48.6% VS 16.8%，P=0.003)的生存利益。无疾病生存率(中位DFS 11.0个月 VS 8.0个月，3 a期DFS 21.3% VS 12.5%)在CRT组中往往比在S组(P=0.057)更好[26]。另一项研究为近期的Meta分析，该研究表明，2 165例食管癌患者术后放化疗与非放化疗(仅仅单纯化疗或单纯放疗或观察)相比，明显改善了OS，显著降低了食管癌的局部复发率，且毒性可以耐受。然而Meta分析的结果尚不能改变治疗方案标准，需要更多的随机对照研究[27]。Rice和Bedard等在食管癌患者与单纯手术组研究发现，中位生存期和4 a生存率分别为28.0个月 VS 15.0个月和44% VS 0%，差异均有统计学意义(P<0.05)。Bedard等人还发现，手术加术后CRT组的中位总生存期为47.5个月，明显长于单纯手术组( 14.1个月，P=0.001)[28-29]。一项来自于台湾的团队对1 385例Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌进行术前放化疗、单纯手术、术后放化疗3种模式的回顾性研究，结果证实，与单纯手术相比，术前和术后CRT显示了生存的优势。但术前CRT患者与术后CRT患者无生存差异，提示CRT在手术的前后顺序可能与疾病预后无关。虽然不是在NCCN原则内，术后CRT的手术策略和病理检查均未对生存率产生负面影响。在亚组分析中，临床T3/4期肿瘤或肿瘤>5 cm的患者有明显的获益[30]。无论腺癌、鳞癌或手术切缘阳性者(R1/R2)，各指南建议，对此类患者若既往未行放化疗，均推荐行同步放化疗。

综上所述，目前手术仍是早中期食管癌的主要治疗手段，而放化疗是食管癌术后患者重要的辅助治疗手段，作为对术前化疗和术后的补充治疗，可有效提高肿瘤局部控制率，在局部晚期肿瘤的治疗中有重要意义。临床可根据肿瘤部位、病理类型、基因突变状况及生物学行为选择相应的辅助治疗方法。但在食管癌综合治疗模式及治疗方案等问题上仍存在争议，仍需大量随机临床病例研究进一步探讨其远期效果。