刘 轲，崔露琼，蒋盼盼，高社干

食管癌(esophageal cancer, EC)是最普遍的消化道恶性肿瘤之一，全球第七大最常见的癌症，2018年因食管癌死亡者占癌症死亡人数的6.6%，位居全球男性癌症患者死亡率第六位、女性患者的第九位[1-2]。世界上80%以上的新发和死亡病例发生在欠发达地区，约90%为高发地区的鳞状细胞癌，其中60%发生在中国[3]。我国EC的死亡率居所有癌症的第四位，而河南是中国乃至世界上EC发病率和死亡率最高的地区之一。EC的病理类型主要分为腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)和鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，在我国超过90%的EC为ESCC[4]。ESCC具有侵袭性高、预后不良的特点，尽管现在已经开展了包括手术、放疗、化疗在内的多种综合治疗手段，但患者的5 a生存率仍然不到22%[5-6]。

已知食管癌的危险因素包括吸烟和饮酒，而水果和蔬菜的摄入在预防食管癌方面具有很高的可能性，摄入过热和刺激性食物也是食管癌的诱因，并且显著的地理环境差异和遗传因素在食管癌的发生发展中起重要作用[7-12]，但食管癌发病的关键因素仍不明确。由于早期食管癌特征不明显，使得胃镜不易发现，从而造成了早期食管癌发现不及时、总体生存率低的情况。由此可见，尽可能早地发现食管癌对延长生存期有决定性的作用。

食管癌的发生发展是个缓慢的进程，在食管黏膜的癌变过程中必有若干种不同的危险因素相互作用影响，所以现在重点研究食管癌的致病机制和发病危险因素。众多结果表明食管癌的发生发展与细菌和病毒的感染关系重大。

1 感染与肿瘤

报告显示，在2008年，1/6(16%)的新发癌症与感染有关，其中病毒和细菌感染比重最大，欠发达地区的感染与癌症的关系更高[13]。众所周知，炎症与肿瘤关系密切。慢性炎症是癌症发生发展的重要原因，这关系到1/4以上的癌症患者，生物病原体的感染诱发了慢性炎症[14]。

癌组织特异的缺氧状态使得一部分厌氧菌能够更好地特异性地在肿瘤病灶内聚集定植，因此癌组织中细菌的数量大于癌旁组织。癌组织内部特殊的血管和组织间的高压状态，使得很多免疫成分(例如粒细胞、抗体、血清补体等) 不能正常作用，使得细菌不被机体免疫成分损伤[15]。大量的体外实验发现，大肠埃希菌属、双歧杆菌属、沙门氏菌属以及梭菌属等多种细菌可以特异性地在肿瘤病灶里聚集[16]。Bettegowda等[17]的研究同样表明，猪霍乱沙门氏菌不正常地在肺部转移灶里集聚，而癌旁组织中正常。Barbe等[18]的研究表明，大肠杆菌能够聚集在癌组织里，因而推测食管癌患者的肿瘤病灶里也会有一些细菌特异性地增多或者减少。

消化道内细菌的复杂多样使得其对人体健康的影响十分巨大，消化道细菌群微环境的平衡与身体健康息息相关。随着患者的病情变化，其消化道菌群的生存环境也随之产生了变化，其结构和组分也发生相应的变化。研究结果显示，消化道菌群结构或组分紊乱时，将诱发包括恶性肿瘤(胃癌、大肠癌、膀胱癌和胰腺癌等)、肥胖、肝硬化、糖尿病等在内的多种疾病[19-26]。

2 感染与食管癌

食管鳞癌患者的食管黏膜菌群存在较大的特异性。食管鳞癌的前5种优势菌为变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门以及梭杆菌门细菌，而主要优势菌属为沙雷氏菌属、链球菌属、梭菌属、普氏菌属、代尔夫特菌、克雷伯杆菌属和一些不确定分类的菌属。正常食管黏膜的主要优势菌属为未分类菌、普氏菌属和链球菌属等。

健康人群食管的微生物环境中主要有链球菌等革兰氏阳性菌，而Barrett’s食管癌和食管炎病人的病变组织微生物环境中主要有革兰氏阴性菌[27]。研究结果显示，慢性反流性食管炎极易诱发食道溃疡、食道狭窄，从而促进了食管癌的发生[28]。Pei等[29]的研究发现，反流性食道炎病人的食管黏膜聚集了繁多的菌群。Yu等[30]的研究结果表明食管癌病人癌组织中幽门螺杆菌的感染率明显高于健康人的食管组织及食管癌患者的癌旁组织(P<0.05)，这与Li等[31]的研究结果十分相似。Nasrollahzadeh等[32]的研究结果显示患有早期食管癌和食管鳞状化生的患者与健康人相比较，胃黏膜菌群构成差异十分明显，红皮杆菌属和梭菌属可能与早期食管癌和食管鳞状化生具有一定的相关性。Tateda等的[33]研究发现链球菌可能引发食管癌。

3 牙龈卟啉单胞菌与食管癌

食管与口腔紧邻，上皮均为鳞状上皮，因此其成为口腔细菌最主要的定植场所之一。人体消化道内由多种微生物构成的微生态紊乱是引发多种疾病发生发展的重要致病因素之一。由牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,Pg)诱发的宿主口腔微生态失衡不仅是慢性牙周炎和牙齿脱落的主要原因之一[34]，还与多种肿瘤的发生发展密切相关，如口腔癌、食管癌、胰腺癌等[35-38]。

在我国高社干教授的研究中，首次阐明Pg在ESCC组织中与正常食管黏膜组织中存在差异[39]，首次证明Pg感染可作为ESCC的新危险因素，而且还表明Pg可作为ESCC的预后生物标志物。ESCC患者口腔微生物组的多样性显著减少，口腔中Pg富集能够增加罹患ESCC的风险[40-42]。中国食管癌高发区ESCC组织中Pg感染明显高于癌旁组织，并且与癌细胞分化、淋巴结转移、TNM分期和ESCC患者生存期缩短显著正相关。

4 人乳头瘤病毒与食管癌

人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染最初被发现是宫颈癌发病的主要危险因素，其中HPV16和HPV18是最常见的高危亚型。最新的研究表明HPV与食管癌的发生发展相关，对食管癌中HPV感染情况的研究不仅促进了食管癌病因学的研究探索，也具有积极的预防和治疗意义。

在食管癌研究中，HPV感染作为致癌因素之一备受重视。食管癌的发生与HPV有关最早是由Syrjanen等[43]于1982年提出的，并发现40%(24/60)的食管癌发生了组织学形态改变，和生殖道湿疣形态极其类似，最终利用免疫组化方法在食管鳞状细胞癌中发现了HPV的存在。随后的研究证明HPV在乳腺癌和食管癌中均有异常表达[44]。国内研究人员也报道发现了HPV感染与食管癌发生的关系[45]。

5 Epstein-Barr virus(EBV)与食管癌

EBV是人类疱疹病毒科(HHV-4)已知的9种病毒之一。这些DNA病毒通常表现为潜伏的、反复发作的感染，因此有了“疱疹”一词。Kunzmann等[46]通过PCR检测食管癌肿瘤组织中EBV阳性的肿瘤浸润淋巴细胞，结果在其中发现了假阳性的EBV。在肿瘤细胞中检测EBV的研究表明，EBV与EAC和ESCC无关。

6 JC病毒与食管癌

以往的研究表明，JC病毒(John Cunningham virus，JCV)可能促进了食管癌的发生及发展。JCV是一种人类多瘤病毒，可引起进行性多病灶脑白质病。85%～90%的人存在亚临床JCV感染。研究表明，JCV能造成实验动物患癌，并且和人类脑肿瘤有关。Khalili等[47]对13例健康人群的食管样本和5份食管癌样本进行JCV DNA测试，结果表明，健康人的食管样本和食管癌组织样本的JCV DNA检出率分别为85%和100%。研究人员又对19例食管癌样本和51份健康人食管样本以及良性或食管癌前病变样本进行了免疫组化检测，结果表明，在食管癌样本中，JCV T抗原、未知蛋白(agnoprotein)、p53和B联蛋白阳性率分别为53%、42%、58%和21%，而正常食管病变样本则无病毒蛋白表达。最新研究表明，JCV T抗原与B-联蛋白及p53一起富集在癌细胞的核区域[47]。

7 幽门螺杆菌与食管癌

由于EAC在西方国家发病率的增加与幽门螺杆菌感染的减少是同步的，所以一些研究者认为幽门螺杆菌可以预防EAC。这种保护主要见于CagA阳性菌株[48]。相反，另一些人则认为幽门螺旋杆菌可能是诱发胃食管反流病的病因，因为感染对食管下括约肌有不利影响[49]。

虽然时间趋势似乎与假说一致，即幽门螺杆菌患病率的下降导致了巴雷特食管癌(Barrett’s esophagu，BE)和EAC患病率的增加。这些趋势可能是巧合，而不是因果关系。BE和EAC患病率的增加也可能与肥胖患病率的增加和导致胃食管反流病的食管括约肌压力降低有关，这两个过程也可能同时起作用[50]。

8 具核梭杆菌与食管癌

革兰阴性专性厌氧菌具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum，Fn)广泛黏附在人和动物口腔和胃肠道内。Fn通过发酵葡萄糖和氨基酸在局部积聚丁酸，以及通过分泌细菌素等产物，拮抗其他微生物的生长，其数量变化可引起消化道微生态失调[51]。

Elliott等[52]通过对86例食管黏膜的16S rRNA测序，发现食管癌黏膜的微生物多样性明显低于正常食管黏膜，发现具核梭杆菌丰度显著高于癌旁正常黏膜组织。Yamamura等[53]，通过qPCR法对325例食管癌黏膜组织中具核梭杆菌DNA含量进行检测，发现癌组织中具核梭杆菌富集，且食管癌组织中具核梭杆菌DNA阳性与肿瘤临床分期和患者不良预后相关，最终发现具核梭杆菌有可能通过激活趋化因子CCL20，并对食管癌侵袭和转移起到促进作用。

由此可见，感染在ESCC多阶段缓慢演进过程中具有重要生物学功能，影响着食管鳞癌的发生、发展和转移。研究Pg等细菌和病毒如何影响食管癌的发生发展和转移，可为食管癌高发区高危人群一级预防、筛查及早期诊断、鉴定高效的分子治疗靶点提供新思路。