李鎛江 肖友文 董建华 何玲 潘红霞

【摘要】 目的：评价环磷酰胺（CTX）联合泼尼松在诱导治疗狼疮性肾炎（LN）中的效果。方法：选取2016年9月-2018年6月乐山市人民医院收治的LN患者62例。所有患者均给予CTX冲击联合泼尼松诱导治疗。于治疗前及治疗后分别测定SLE疾病活动指数（SLEDAI）、24 h尿蛋白、外周血白细胞、血红蛋白、血小板、总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、补体C3和C4的变化情况，评估临床疗效。结果：治疗后1个月，外周血白细胞、血红蛋白、白蛋白、补体C3、24 h尿蛋白、SLEDAI评分均较治疗前明显改善（P<0.05），总有效率为12.9%;治疗后6个月，总蛋白、补体C4与治疗前比较明显改善（P<0.05）;治疗后6个月，血红蛋白、总蛋白、白蛋白、补体C3、24 h尿蛋白、SLEDAI评分均较治疗后1个月明显改善（P<0.05），总有效率70.96%。而治疗后1个月及治疗后6个月，血小板、尿素、肌酐、尿酸均无明显改善（P>0.05）。结论：CTX联合泼尼松诱导治疗LN的效果显著，值得在临床中采纳及应用。

【关键词】 环磷酰胺 泼尼松 狼疮性肾炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.010 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）23-00-03

Clinical Efficacy of Cyclophosphamide Combined with Hormone Induction in the Treatment of Lupus Nephritis/LI Bojiang， XIAO Youwen， DONG Jianhua， HE Ling， PAN Hongxia. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -30

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of Cyclophosphamide （CTX） combined with Prednisone in the induction treatment of lupus nephritis （LN）. Method： Sixty-two LN patients admitted in Leshan Peoples Hospital from September 2016 to June 2018 were selected. All patients were treated with CTX shock combined with Prednisone induction. Systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI）， 24 h urine protein， peripheral blood leukocyte， hemoglobin， platelet， total protein， albumin， urea， creatinine， uric acid， complement C3 and C4 were observed before and after treatment. Curative effect was evaluated. Result： One month after treatment， peripheral blood leukocyte， hemoglobin， albumin， complement C3， 24 h urine protein and SLEDAI score were significantly improved compared with those before treatment （P<0.05）. The total effective rate was 12.9%. Six months after treatment， total protein and complement C4 were significantly improved compared with those before treatment （P<0.05）. At six months after treatment， hemoglobin， total protein， albumin， complement C3， 24 h urine protein， and SLEDAI score were significantly improved compared with one month after treatment （P<0.05）. The total effective rate was 70.96%. However， there were no significant improvement in platelet， urea， creatinine and uric acid after one month and six months （P>0.05）. Conclusion： CTX combined with Prednisone induction treatment for LN is effective and worthy of clinical application.

[Key words] Cyclophosphamide Prednisone Lupus nephritis

First-authors address： Leshan Peoples Hospital， Leshan 614000， China

系統性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的、病因未明的异质性自身免疫性疾病，好发于育龄女性，血清学特征为抗双链DNA抗体、抗Smith抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗核小体抗体等多种自身抗体阳性，临床特征为皮肤黏膜、肌肉骨骼、消化系统、血液系统、神经系统、呼吸循环系统及泌尿系统等多器官多系统受累。约60%的SLE患者会出现肾脏受累，发展为狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）后，10%～15%的患者进展至终末期肾脏病，并需要血液透析，严重影响患者的生活质量和预后[1]。相关研究显示，SLE患者的5年、10年生存率分别为94%和89%[2]，狼疮肾损害则是患者最常见的死亡原因和死亡的独立危险因素，出现肾脏损害者的5年生存率仅为87%[3]。因此，早期诊断和早期治疗尤为重要，以降低疾病危害，使患者获益。本文采用自身对照的临床试验方案，回顾性分析笔者所在医院环磷酰胺（CTX）联合泼尼松诱导治疗的LN患者的临床资料，探讨该治疗方式的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月-2018年6月乐山市人民医院收治的LN患者62例，所有患者均符合2012年系统性红斑狼疮国际临床协作组的SLE诊断标准。在确诊为SLE的基础上，患者24 h尿蛋白>0.5 g即可诊断为LN[4]。排除标准：严重感染、妊娠及哺乳期妇女;各脏器或系统重症原发疾病者;合并其他风湿病者。其中，男8例，女54例;年龄20～62岁，平均（44.6±9.9）岁。

1.2 诱导治疗方法

（1）CTX方案：将CTX加入500 ml 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，1次/月，600～1 000 mg/次，可根据病情适当调整，共6次。（2）泼尼松方案：1 mg/（kg·d），若患者存在肝酶升高，则换为甲泼尼龙0.8 mg/（kg·d），每日晨服，剂量可根据病情适当调整，持续4～8周。

1.3 观察指标及评价标准

观察治疗效果，并分别于治疗前、治疗后1、6个月监测24 h尿蛋白、外周血白细胞、血红蛋白、血小板、总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、补体C3和C4水平，同时以SLE疾病活动指数（SLEDAI）计算SLE病情活动评分，0～4分基本无活动，5～9分轻度活动，10～14分中度活动，≥15分重度活动。

治疗效果：评价标准，完全缓解：24 h尿蛋白<0.5 g，肾功能正常或接近正常（肌酐较基线水平上升<25%），无活动性尿沉渣（<5个红细胞/HP，<5个白细胞/HP），白蛋白>30 g/L;部分缓解：24 h尿蛋白下降≥50%至<3.5 g/d，且肾功能正常或接近正常（肌酐较基线水平上升<25%）[4]。

1.4 统计学处理

本研究数据采用Graphpad prism 7.0软件进行统计学处理。呈正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用单因素方差分析;呈非正态分布的计量资料以中位数（M）四分位数（P25，P75）表示，采用Friedman秩和检验;P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血液学指标、24 h尿蛋白、疾病活动度变化情况

治疗后1个月，外周血白细胞、血红蛋白、白蛋白、补体C3、24 h尿蛋白、SLEDAI评分均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后1个月血小板、总蛋白、尿素、肌酐、尿酸、补体C4与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后6个月，总蛋白、补体C4均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后6个月血红蛋白、总蛋白、白蛋白、补体C3、24 h尿蛋白、SLEDAI评分均较治疗后1个月明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。但治疗后6个月血小板、尿素、肌酐、尿酸与治疗前及治疗后1个月比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 治疗效果

治疗后1个月，完全缓解2例（3.22%），部分缓解6例（9.68%），总有效8例（12.9%）;治疗后6个月，完全缓解22例（35.48%），部分缓解22例（35.48%），总有效44例（70.96%），见表2。

3 讨论

SLE是一种由多因素和多机制介导的弥漫性结缔组织病，临床表现多样。SLE患者体内淋巴细胞凋亡紊乱，补体系统与单核吞噬细胞系统清除功能障碍，从而导致体内游离核小体与各种自身抗体大量产生，免疫复合物异常沉积于肾脏，局部炎性细胞浸润，同时产生白介素、骨桥蛋白、干扰素等细胞因子，造成细胞因子网络失衡及氧化-抗氧化系统失衡等多种机制相互作用，最终导致LN的发生发展[5]。

LN诱导治疗的核心药物包括糖皮质激素和免疫抑制剂。CTX用于LN的诱导缓解治疗中最为经典的方案为美国风湿病学会（ACR）方案和欧洲抗风湿病联盟方案。ACR方案為静脉滴注CTX 500～1 000 mg/m2，1次/月。本研究采用ACR方案，根据患者的体表面积个体化选择CTX的剂量，结果显示，CTX联合糖皮质激素能显著改善LN患者的外周血白细胞、血红蛋白、白蛋白、总蛋白、补体C3、补体C4、24 h尿蛋白、SLEDAI评分，降低了病情活动，总有效率70.96%，完全缓解率35.48%，取得了满意的治疗效果。在治疗后1个月，总蛋白、补体C4无明显改善，但在治疗后6个月总蛋白、补体C4均较治疗前明显改善，以及血红蛋白、白蛋白、补体C3、24 h尿蛋白、SLEDAI评分继续改善，提示LN的治疗时限较长，需要长期的免疫抑制治疗优化血清学、免疫学、疾病活动度等指标的改善，以获得更好的疗效，使患者尽可能处于完全缓解或部分缓解，同时也提示临床医师告知患者坚持长期治疗及长期随访的重要性。国内的一项多中心研究表明，经CTX-ACR方案治疗39例LN，6个月后总有效率和完全缓解率分别为82.1%和38.5%[6]，与本研究结果相似。另一项国内的多中心研究显示，经CTX-EULAR方案治疗30例LN，6个月后总有效率和完全缓解率分别为75%和25%[7]，与本研究结果相似。在Houssiau等[8]的研究中，低剂量组CTX和高剂量组CTX的肾脏缓解率分别为54%和71%。而Ginzler等[9]的结果表明，经CTX-ACR方案治疗69例LN，6个月后总有效率仅为30.4%，完全缓解率仅有5.8%，与本研究结果存在差异。此外，来自香港地区的一份研究显示，经CTX治疗21例LN，12个月后总有效率和完全缓解率高达90%和76%[10]。以及另外两项研究评估了CTX用于LN的诱导治疗，均使患者达到了有效的缓解[11-12]。本研究的总有效率、完全缓解率和部分学者的研究结果类似，但又和其他学者的研究结果存在着较大差异，笔者认为这可能与采用了不同的缓解标准，以及与LN患者的种族、地域、疗效评估时间等因素有关。目前对于LN完全缓解、部分缓解的定义，并未达到一致意见[4]。例如，Mok等[13]以24 h尿蛋白<1 g作为完全缓解的标准，对LN患者经口服泼尼松联合静脉滴注CTX治疗24个月，总有效率达73%（完全缓解率59%，部分缓解率14%），而本研究以24 h尿蛋白<0.5 g作为完全缓解的标准，仅治疗6个月后评估疗效，总有效率达70.96%（完全缓解率35.48%，部分缓解率35.48%），治疗时间较其缩短，完全缓解的纳入标准较其严格，因此，这可能是Mok等[13]研究的完全缓解率优于本研究的原因。

本研究也存在一定局限性。第一，入选的病例较少，且为单中心对CTX联合激素治疗LN进行观察，治疗方案应为2年，包括诱导缓解（6个月）和维持缓解（18个月）治疗，但该研究仅回顾性报道了诱导缓解的疗效，未对维持缓解的疗效进行分析报道。第二，完全缓解和部分缓解病例的疗效差异原因未进行探讨。第三，入选的病例囊括了初诊初治、复发的LN患者及男性LN患者、不同年龄阶段的LN患者，可能存在着疗效差异，但因样本量不足而未进行相应的对比分析研究。第四，未结合患者的肾脏病理进行分析。以上是本次回顾性研究的不足之处，今后需纳入更多的样本量，进行更详细的分类研究，提高对CTX联合激素治疗SLE 的认识。

随着研究的深入，虽然目前已有霉酚酸酯、他克莫司、生物制剂等新型免疫抑制剂用于LN的治疗，但是CTX联合糖皮质激素治疗LN的疗效相似或稍逊于霉酚酸酯或霉酚酸酯联合他克莫司治疗LN，而生物制剂的安全性和有效性目前尚未明确[14]。

总之，CTX联合泼尼松作为LN的诱导治疗方法，效果显著，值得在临床中采纳及应用。

参考文献

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（收稿日期：2020-03-31） （本文編辑：桑茹南）