叶倩 邹莉 崔英

（1 江西中医药大学2018 级研究生 南昌330006；2 江西中医药大学2019 级研究生 南昌330006；3 江西省妇幼保健院 南昌330006）

复发性流产（RSA）是临床常见的妇科疑难病。在我国，RSA 的定义为与同一性伴侣连续发生3 次或3 次以上，在妊娠28 周之前的胎儿丢失，RSA 在育龄人群中的发生率达5%[1]。其病因与遗传、解剖、内分泌、感染、血栓前状态等因素有关，但仍有部分患者原因不明，目前多认为与母体免疫异常相关[2]。母胎免疫耐受是胎儿在母体内得以生长发育的基础。基于此理论，有研究[3～4]采用环孢素A（Cyclosporin A,CsA）治疗复发性流产，但环孢素联合中药治疗复发性流产的效果临床鲜有报道。本研究观察环孢素联合中药补肾活血方治疗复发性流产患者的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将江西省妇幼保健院2017 年7 月～2019 年11 月接诊的RSA 患者100 例随机分为对照组和治疗组，各50 例。患者年龄20～35 岁；流产3次53 例，流产3 次以上47 例；就诊时停经天数25～40 d。

1.2 诊断标准 参照第八版《妇产科学》[5]制定RSA 诊断标准：（1）同一性伴侣连续3 次或3 次以上自然流产者；（2）每次流产常发生于同一妊娠月份，其流产过程与一般流产相同；（3）脆性X 基因未见突变；（4）肾虚血瘀证：妊娠期，腰酸腹痛，或伴阴道流血，色暗红，舌质暗红或紫暗，或舌边尖有瘀斑，脉沉弦或沉涩。

1.3 治疗方法 治疗组采用环孢素联合补肾活血方治疗。环孢素（国药准字H20055400）口服，每8 小时1 次，每次50 mg；自拟补肾活血方（桑寄生15 g、熟地15 g、杜仲15 g、山茱萸15 g、丹皮10 g、三七5 g、丹参10 g、茯苓12 g、白术10 g、陈皮10 g、白芍10 g、甘草5 g）水煎服，每日1 剂，分2 次口服。有阴道流血者加仙鹤草、侧柏炭、蒲黄炭、蒲公英；偏阴虚有热者加用旱莲草、女贞子、玄参；兼便秘者加用菟丝子或增液汤。对照组采用环孢素治疗，用法用量同治疗组有阴道流血的，根据出血量多少，出血量多者给予止血合剂（5%葡萄糖+维生素C+止血芳酸+止血敏）静滴，出血量少的给予止血口服药。两组用药期间复查肝肾功能。

1.4 观察指标 对比两组临床疗效；两组用药1 周后，复查T 淋巴细胞、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）水平；用药2 周后复查T 淋巴细胞、HCG、E2水平及B 超，明确是否为宫内早孕、生化妊娠、宫外孕或流产。宫内早孕患者观察至孕12 周，环孢素用至B 超明确宫内早孕，且T 淋巴细胞检测正常。

1.5 疗效判定标准 （1）治愈：阴道流血停止，腹痛、腰痛等症状消失，血HCG 上升满意，或B 超检查提示胚胎发育正常。（2）未愈：阴道流血不止，发生流产，或阴道无出血，但B 超提示胎儿停止发育或发育异常。

1.6 统计方法 采用SPSS23.0 统计学软件统计数据。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组T 淋巴细胞水平比较 治疗前，两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P＝0.68、0.43、0.94）；两组治疗后，CD4+、CD8+水平均优于治疗前（P均＜0.01）；治疗组治疗后CD4+/CD8+水平优于治疗前（P＜0.01），对照组治疗后CD4+/CD8+水平优于治疗前（P＜0.05）；治疗组治疗后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均优于对照组（P均＜0.01）。见表1。

表1 两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较（±s）

表1 两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较（±s）

CD4+/CD8+治疗前 治疗后治疗组对照组组别 n CD4+（个/μl）治疗前 治疗后CD8+（个/μl）治疗前 治疗后50 50 885±456 852±327 342±231 644±227 626±235 654±221 989±102 776±116 1.15±1.30 1.18±2.28 0.36±0.09 0.89±0.06

2.2 两组HCG、E2水平比较 治疗前，两组HCG、E2水平比较，无显著性差异（P＝0.36、0.91）；治疗后，两组HCG、E2水平均优于治疗前（P均＜0.01）；治疗后两组HCG 水平比较，有极显著性差异（P＜0.01），治疗后两组E2水平比较，有显著性差异（P＜0.05）。见表2。

表2 两组HCG、E2 水平比较（±s）

表2 两组HCG、E2 水平比较（±s）

E2（pg/ml）治疗前 治疗后治疗组对照组组别 n HCG（mIU/ml）治疗前 治疗后50 50 121.3±70.24 133.21±58.98 132 254.11±3 356.48 90 256.13±1 288.4 114.52±37.82 115.32±29.57 2 047.52±524.68 1 767.89±694.81

2.3 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为88%，高于对照组的70%（P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较

3 讨论

妊娠过程实质上为同种异体移植，胎儿能顺利分娩，实质上是母-胎界面的免疫耐受，母胎界面Th2 型免疫占优势[6]。环孢素A 可减弱T 细胞所介导的免疫应答，抑制母体免疫反应。动物研究[7～8]显示，环孢菌素A 通过促进滋养细胞的功能，参与CD80/86 和CD28/CTLA-4。在易流产的小鼠交配中诱导母体对同种异体胎儿的耐受性来改善妊娠结局，与调控Th1 细胞向Th2 方向分化有关[9]。环孢素A 可改善反复流产和Th1/Th2 比率升高的妇女的妊娠结局[10]。有研究[11]发现，低剂量环孢素A 治疗可增加无法解释的反复流产的活产率。有研究[12]采用环孢素A 治疗难治性免疫复发性自然流产，并与泼尼松及免疫球蛋白治疗对照，结果显示环孢素组疗效满意。但对于有阴道流血或腹痛的患者，单用环孢素则作用单一，且存在副作用。联合应用中药则可以止血、抑制宫缩、改善血栓前状态、抗感染及调节母体免疫，从而起到很好的保胎作用，而且可减少副作用的发生。

本研究采用的自拟补肾活血方，是在寿胎丸的基础上加减而成，在寿胎丸基础上加用三七、丹参、杜仲、山茱萸、茯苓等。方中桑寄生、熟地、杜仲、山茱萸补益肝肾、固冲任以安胎；丹皮清热凉血；茯苓、陈皮、白术补气健脾，以助气血生化之源；三七、丹参活血并化瘀止血；白芍、甘草止痛。全方配伍起到补肾活血安胎的效果。王玲等[13～14]在复发性流产患者临床及动物实验中，应用补肾活血方治疗，发现补肾活血中药能在一定程度上改变Th1/Th2 的比率，证实补肾活血中药能够通过调节细胞因子的基因与蛋白表达改善流产结局。药理研究表明，山茱萸具有免疫抑制、抗炎、抗氧化、调节代谢的作用[15]；白芍总苷具有消炎、解痉止痛及抑制自身免疫反应等作用[16]。HU 等[17]研究发现，三七皂苷R1可以抑制IL-10 和IL-4 产生，提示三七皂苷R1可以起到免疫调节作用。三七的有效成分为三七皂苷，具有溶栓和抗血小板聚集的作用，能够明显缩短出凝血时间[18]。三七通过降低血液黏度、减少凝血因子含量、改善血小板聚集及纤溶活性等，多靶点、多途径干预血栓形成，成为比阿司匹林更为有效且安全的抗血栓药[19]。

本研究结果表明，采用自拟补肾活血方联合环孢素治疗复发性流产，疗效较单用环孢素明显提高，机理可能与补肾活血方调节免疫、改善子宫血供有关。