河南鹤壁煤业公司总医院（458000）刘杰 赵施竹

脑卒中已经成为我国居民死亡的第一位病因[1]。而急性缺血性脑卒中约占新发脑卒中的74.5%[2]。替奈普酶(TNK-tPA，Tenecteplase，Metalyse)是一种组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，t-PA)的多点变异体，为第三代纤溶剂，是FDA批准生产上市的第六个纤溶剂，在临床上主要用于溶栓的治疗[3]。但随着该药的推广和普及，新的溶栓方式也层出不穷，特别是数字减影血管造影(DSA)和动脉溶栓技术，目前更是方兴未艾。国外研究显示：动脉溶栓的血管再通率达到了63.2%，而静脉溶栓仅为46.2%[4]，但是，通过复杂的血管造影技术进行溶栓，不仅代价昂贵，而且效果也存在争议。因此，本研究拟通过回顾性分析替奈普酶溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者的临床结局，比较动脉溶栓与静脉溶栓的有效性和安全性的差异，探讨可能的机制。

附表 单因素Logistic筛选的自变量和预后变量的组间差异

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择河南省鹤壁煤业集团总医院自2015年1月～2017年12月连续登记在库的急性期缺血性脑卒中患者，病案检索定义为出院时ICD10诊断编码为163～167，并接受过替奈普酶治疗的病。按照Kidwell和Warach的分类，明确急性缺血性脑卒中定义为快速进展的脑功能缺失，后期可以被磁共振成像(MRI)、CT或DSA证实的病例。本研究入选标准为：①美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分4～26分；②接受过替奈普酶静脉或动脉溶栓治疗(铭复乐，rhTNK-tPA，广州铭康生物工程有限公司)；③基线时CT或MRI表现阴性或者低信号区域小于三分之一血管供血区；④因进展性卒中确切的恶化时间难以确定，故纳入分析所有患者的时间窗限定在自症状出现到接受治疗72h以内，以利于分析延长时间窗对结局的影响。排除标准与美国的NINDS试验[3]类似。

1.2 临床资料的收集和变量的定义 收集溶栓前缺血性脑卒中患者的临床资料，包括人口学特征、溶栓时间窗、院内程序性时间延误、溶栓方式(动脉溶栓或静脉溶栓)、用药剂量、NIHSS评分、各项生化和凝血指标、生命体征指标、CT上大脑中动脉致密征和脑卒中TOAST血管分型[4]，以及重要的危险因素如高血压史、糖尿病史、心肌梗塞史、心功能不全史、吸烟和酗酒史等，预后指标包括溶栓后36h内CT可见的出血性转化、血管再通的TIMI分级（0～1级为再通不良，2～3级为再通良好）、溶栓后30d改良的Rankin量表评定（mRS0-2级为预后良好，3～6级预后不良）和死亡率。所有资料均由作者利用Microsoft Office Excel 2003 实现双次录入和核查。随访由作者通过结构式电话访问、信访或家访于2018年6月前完成。

1.3 统计学分析 使用统计软件SPSS20.0进行分析。连续性变量以平均值±标准差表示，以线性内插法替换缺失数据；分类变量以百分比表示。单因素Logistic回归分析中，连续型自变量按标准差分为4组，分类变量二分类，结局变量二分类。仅P值小于0.25的自变量才被入选进入最后多因素二元Logistic回归分析，采取逐步后退法。P＜0.05（双侧）被认为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入192例患者，2例失访。患者全部为鹤壁城区常住居民，均为汉族，其中男性86例，占44.8%：年龄（73.5±3.3）岁；体质量（58.6±5.8）kg；溶栓时间窗（4.5±0.5）h：院内程序性时间延误中位数（2.1±0.8）h；用药剂量（15.0±5.2）mg；NIHSS评分（12.3±4.2）分；CT上大脑中动脉致密征16例，占8.3%；动脉溶栓64例（33.3%），静脉溶栓128例（66.7%）；溶栓后36h内CT可见出血性转化50例（26.0%），血管再通良好76例（39.6%）；溶栓后30d随访，预后良好率为43.8%，死亡率为17.9%。

单因素Logistic回归分析筛选了11项与预后相关的自变量，以溶栓方式分组后，各变量（包括人口学变量和预后变量）组间差异及检验结果见附表。数据显示，动脉溶栓组男性比例较静脉溶栓组高，院内程序性延误时间明显较长，导致溶栓时间窗亦明显延长，并且溶栓药物用量明显偏少，差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组结局变量如溶栓后36h内评估的责任血管再通率、CT可识别的出血性转化率、30d预后良好比例等差异均无统计学意义（P＞0.05）。

多变量Logistic回归分析中，控制人口学特征、时间窗、生化指标和生命体征等自变量后，发现静脉或动脉溶栓方式本身对预后无显著影响（B=-0.62，OR=0.54，P=0.824，95%CI：0.00～131.46）；然而，血管再通与否则显著影响患者溶栓后30d不良预后（B=-2.17，P=0.027，OR=0.11，95%CI：0.02～0.78），在其他因素相对固定的情况下，血管再通TIMI分级为2级或2级以上者，预后不良（mRS3-6级）的比例减少约89%，显示血管再通是预后良好的独立保护因素。

如果以血管再通是否良好做为次要临床结局，多变量Logistic回归分析仍未发现溶栓方式对血管再通有显著影响。反而提示治疗前血浆pH值较低及T0AST分型为腔隙性或心源性脑梗死者可能是血管再通的保护因素（B=-1.31，OR=0.27，P=0.007，95%CI：0.10～0.70；B=1.63，P=-0.012，OR=5.09，95%CI：1.43～18.10）。

3 讨论

本研究显示，使用替奈普酶溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，其30d预后良好与否和采用的溶栓方式（静脉或动脉）无关，溶栓后血管再通是预后良好的独立保护因素，而血管再通程度也与溶栓方式无关。时间窗和血管的再通是急性缺血性脑卒中救治的关键因素。和静脉溶栓相比，动脉溶栓治疗前延误时间较长；静脉溶栓对于颈内动脉梗塞和大脑中动脉起始端血栓的溶栓效果不佳，于是产生了动静脉联合溶栓和药物结合机械取栓的综合血管再通治疗策略。一项病例对照研究显示对大动脉近端闭塞患者，常规静脉溶栓短时间内症状无改善，采用动脉溶栓或机械取栓补救措施，可提高24h内血管再通[5]，但是出血转化率、不良并发症和死亡率均偏高，是值得注意的问题。虽然有研究认为动脉溶栓可使血管再通增加，然而预后良好率并没有明显改善，而且伴有较高的死亡率，其安全性值得考虑[6]。虽然血管再通是临床预后良好的决定性因素，但也未发现2种不同的溶栓方式对血管及时再通有影响，说明仍有潜在的临床因素影响了溶栓后血管再通，比如本研究中发现溶栓前pH值与血管的再通存在统计学独立相关性，可能提示血液酸碱平衡机制对药物活性有影响。

本研究资料来源于高等综合性医院，每年收治脑血管病300多人次；医院120急救系统覆盖人口约80万，其中98%为汉族人，因此，本研究纳入人群均一性较好。但研究的不足处在于：首先，回顾性资料难以纠正识别性偏倚；其次，由于样本量偏小，没有进一步分析不同动脉溶栓操作员技术水平对预后的影响，也没有对TOAST分型大动脉粥样硬化型卒中进行亚组分析。

总之，急性缺血性脑卒中溶栓治疗中，替奈普酶动脉溶栓和静脉溶栓30d预后良好比例相当，溶栓后出血转化率和死亡率无差异，不同溶栓方式对临床结局明显影响。