孙志超 孙麦青 叶放蕾

分泌性中耳炎(SOM)是耳鼻喉科常见病，主要临床表现为主观感受，如耳闷堵感，听力下降，耳鸣以及耳痛等，发病率较高，以鼓室积液、传导性耳聋为主要特征，发病原因尚不明确， 现代医学认为SOM病因病机复杂，可由中耳负压、感染、变态免疫反应、细胞因子、电离辐射损伤[1]等因素引起。在日常生活中，KANAZAWA等[2]认为肥胖、支气管哮喘等均是SOM发生的高危因素。近年来，随着中耳积液中炎性介质的发现，炎性介质与SOM发生机制的研究日趋增加。研究发现[3，4]血小板活化因子(Platelet Activating Factor,PAF)是一种在免疫反应以及感染等刺激时通过重塑途径释放的膜磷脂代谢物。文凤妮等[4，5]指出PAF作为一种强效炎症介质，是最强力的炎性介质之一，在SOM的发生过程中起关键作用。中医认为，脾虚湿困型SOM病程较长，属中医“耳闭”，耳为清窍，得清气濡养方能维持正常功能[6]，脾主运化水谷精微，升举清阳，上达耳窍，如《素问·玉机真藏论》言：“脾为孤脏……其不及则令人九窍不通。”脾虚而致水湿失运，湿浊停滞蒙蔽耳窍致耳病，出现耳闷堵感、耳胀、耳闭等不适症状，因此，SOM的发生与脾生理功能的异常密切相关。参苓白术散[7]具有健脾益气、渗湿通窍的功效，治疗脾虚湿困型SOM效果显著，但从现代医学微观辨证角度来看，其作用机制有待进一步探讨。为了探究参苓白术散治疗脾虚湿困型SOM的临床疗效，以及其可能的作用机制与相关炎性介质PAF的关系，本研究通过使用参苓白术散治疗脾虚湿困型SOM患者，测定治疗前后血清及积液PAF含量变化，明确参苓白术散治疗该病的作用，探讨其可能的作用机制与PAF的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料采取前瞻性研究方法，选取2018年8月—2019年3月在河南省中医院耳鼻喉科接受诊治的脾虚湿困型SOM患者100例，通过采用抛硬币的方法随机分为治疗组与对照组，各50例。治疗组中男性20例，女性30例；年龄(47.82±12.3)岁。对照组中男性28例，女性22例;年龄(45.64±13.45)岁。治疗组病程(20.96±10.69)d，对照组病程(19.6±14.58)d。2组性别、年龄、病程差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 SOM中医诊断标准参照《中医耳鼻咽喉科学》[6]诊断标准：①耳胀闷堵感、耳鸣、听力下降、自觉听力增强的临床表现；②可见鼓膜充血、内陷或外凸以及可见液平面，听力检查呈传导性聋，鼓室导抗图呈B型或C型；③舌质淡红，舌体胖，或边有齿印，脉细滑或细缓，或伴有胸闷纳呆，腹胀便溏，肢倦乏力，面色不华等症状。

1.2.2 SOM西医诊断标准参照《实用耳鼻咽喉科学》[1]诊断标准：①耳内胀闷堵塞感、耳鸣、听力下降、自听增强；②听力检查呈传导性耳聋，鼓室导抗图呈B 型或 C 型；③中耳积液为淡黄色透明浆液性液体或黏液及浆黏液；④鼓室导抗图和声反射、耳内镜、颞骨CT、鼓膜穿刺检查确诊。

1.3 纳入标准①符合SOM诊断标准的患者；②有中耳积液者；③愿意配合本研究实施并同意抽肘静脉血和进行鼓膜穿刺抽取中耳积液治疗者；④年龄18～70岁。

1.4 排除标准①鼻咽癌及放疗后引起中耳积液的患者；②妊娠或哺乳期妇女；③合并有严重心脑血管疾病、肝肾功能严重损害、造血系统疾病及精神病患者；④不同意抽肘静脉血或进行鼓膜穿刺抽取中耳积液治疗者；⑤对头孢类、丁卡因、地塞米松类等过敏的患者；⑥不符合纳入标准或资料不全等影响判断者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组患者初诊时，采用常规方法对外耳道清洗、消毒，患者取侧卧位，患耳朝上，用1%丁卡因1.5 ml灌入患耳，鼓膜表面充分麻醉10 min后，使丁卡因流出，行鼓膜穿刺术抽取积液，离心保存用于PAF测定，再抽取地塞米松磷酸钠注射液(河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41020327， 5 mg)0.5 ml从原穿刺处注入鼓室后抽出，随后再抽取0.5 ml药液注入鼓室内并保留药液，穿刺灌注后口服头孢克肟胶囊(世福素,广州白云山制药股份有限公司，国药准字H10930128，100 mg)0.1 g/次，每日2次，连续服用3 d，桉柠蒎肠溶软胶囊(切诺，北京九和药业有限公司，国药准字H20070006，0.3 g)0.3 g/次，每日2次，连续服用2周；2周后复诊，行耳内镜及声导抗测听等检查后仍有耳积液患者依上述治疗方法并抽取耳积液，无耳积液患者进行鼓室灌注治疗。

1.5.2 治疗组于对照组基础上给予口服中药汤剂参苓白术散(人参15 g，茯苓9 g，白术9 g，薏苡仁30 g，山药15 g，白扁豆12 g，砂仁9 g，桔梗12 g，莲子12 g，炙甘草6 g)，水煎服，日1剂，2次/d，早晚分服4周。耳积液黏稠者加藿香9 g，佩兰9 g，积液清稀者加泽泻9 g，湿蕴化热者加栀子9 g，脾虚甚者加黄芪15 g。所有中药药材均由河南省中医院中药房提供，并由煎药房统一煎煮。

1.6 观察指标2组患者治疗前及治疗2周后分别抽取肘静脉血2 ml，4 ℃，3000 min·r-1离心10 min，取上清保存于-80 ℃冰箱；离心保存的耳积液分别取0.1 ml加入1.9 ml乙醇中混匀，采用人PAF酶联免疫含量测定试剂盒(武汉优尔生商贸有限公司，批号L170309226)测定患者治疗前后耳积液及血清中PAF含量，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.7 疗效评定标准参考文献[8]将疗效分为治愈、显著改善、改善及无效4个等级。按表1评定。

表1 SOM疗效判定标准

2 结果

2.1 2组患者含积液率比较治疗2周后，治疗组含积液率为12%，低于对照组28%(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗2周后含积液率比较 (例，%)

2.2 2组患者临床疗效比较治疗2周后，治疗组总有效率为88%，优于对照组72%(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床疗效比较 (例，%)

2.3 2组患者血清中PAF含量比较2组治疗前血清中PAF含量比较，P>0.05，2组治疗2周后血清中PAF含量明显降低(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血清中PAF含量比较 (例，

2.4 2组患者耳积液PAF含量比较2组治疗前耳积液中PAF含量比较无统计学差异(P>0.05)，2组治疗2周后耳积液中PAF含量明显降低(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者耳积液PAF含量比较 (例，

3 讨论

SOM为耳鼻喉科常见病，临床主要表现为耳闷堵感、耳聋、耳痛、耳鸣等[6]。目前，SOM的发病机制尚未完全清楚，临床上，SOM的主要治疗措施是鼓膜穿刺术以及鼓膜切开置管术，联合抗生素、激素应用[9]，预防感染，去除中耳积液，通气引流。近几年，临床研究表明中西医结合治疗SOM疗效确切[10]，在临床治疗SOM过程中，采用鼓膜穿刺术联合中药治疗方法，提高治疗效果。因此，本研究在鼓膜穿刺灌注治疗与口服西药治疗的基础上，联合口服汤药参苓白术散治疗脾虚湿困型SOM，探讨参苓白术散治疗该病可能的作用机制。中医认为耳为清窍得清气濡养方能维持正常功能[7]，脾主健运，以“滋化源”，而脾虚致失于健运，清阳不升，水湿停聚，蒙蔽耳窍致耳病，出现耳闷堵感，耳胀，耳闭等不适症状，如《素问·玉机真藏论》言：“脾为孤脏……其不及则令人九窍不通。”参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，人参、茯苓、白术以健脾利湿之功共为君药，山药、莲子肉以健脾益气之功，白扁豆、薏苡仁以健脾渗湿之功，四者相辅相成共为臣药；脾胃乃后天之本，砂仁醒脾和胃，助脾健运之功，桔梗轻清，载药上达耳窍，通调水道，炙甘草健脾和中，调和诸药，二者均为佐药。现代药理学研究表明，该方具有抗菌消炎的作用，降低细胞因子水平，调节免疫失衡，减轻听泡黏膜炎性反应[11]；其中君药人参通过转录激活与转录抑制的方式分别产生免疫与抗炎作用；臣药白术、茯苓、薏苡仁在感染过程中均起到抗菌消炎的作用[12]。因此，参苓白术散治疗SOM，作用机制可能通过抗菌消炎及参与免疫反应，改善中耳炎性肿胀、缓解鼓室内水肿，从而改善耳闷耳胀等症状。全方注重健脾益气，渗湿通窍，标本兼治，对脾虚湿困型SOM具有很好的治疗作用。

PAF在中耳免疫系统中作为一种细胞趋化因子[13]，其均为结构类似的小蛋白，通过刺激白细胞趋化调节免疫反应。PAF从单核细胞，中性粒细胞，淋巴细胞等炎性细胞中释放出来，受到自我产生的正反馈调节，可刺激花生四烯酸等的代谢释放，增加血管通透性，增加平滑肌收缩以及中性粒细胞的活化[14]，增加中耳积液形成。Nakamura等[15]则通过动物实验证明，PAF拮抗剂能有效减少中耳积液，自身免疫反应与炎性刺激导致中耳应激，激活免疫反应，增强巨噬细胞吞噬能力，同时通过刺激黏液糖蛋白的释放增加中耳腔及咽鼓管中黏液的分泌。感染学说认为，细菌感染是SOM反复发作的重要原因之一，中耳感染过程中，细菌表面蛋白与PAF蛋白结合形成PAF的分子模拟物，与活化的上皮细胞和内皮细胞上的PAFR结合，为细菌通过PAFR循环途径提供通路，炎症反应中C-反应蛋白(CRP)亦可通过浓度依赖性的方式与PAF结合，增强PAF诱导活性[16]，增加血管通透性，加速中耳积液形成。PAF是通过2种不同的途径造成咽鼓管功能障碍，损害纤毛清除率，刺激中耳黏液蛋白的释放，造成中耳积液分泌加速。结合水通道蛋白发病机制治疗SOM[17]，通过对比治疗前后积液率、临床疗效、耳积液及血清中PAF含量，发现使用参苓白术散联合治疗的效果显著高于对照组，并且在减少耳积液及血清PAF的含量方面具有明显效果。

本研究存在一定局限性，一方面，该研究从鼓室含积液率、PAF含量及临床疗效评价方面探讨参苓白术散的治疗作用，但缺少听性脑干反应及耳声发射等有力的客观听力指标；另一方面，参苓白术散治疗脾虚湿困型SOM的作用机制可能不仅局限于抑制PAF表达，还可能与其他机制相关，这需要未来进一步探索与研究。

综上所述，参苓白术散的使用显著提高了脾虚湿困型SOM的治愈率与有效率，同时检测血清及耳积液中 PAF的含量变化，从微观方面说明参苓白术散治疗该病可能的作用机制，为脾虚湿困型SOM的临床治疗提供依据。