赵秋红，闫春良，任冠军

北京航天总医院呼吸内科，北京 100076

肺癌是中国发病率和病死率均居第一的恶性肿瘤[1]，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌的85%[2]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变在NSCLC患者中较为常见，能够导致EGFR酪氨酸激酶活性增强，促进肿瘤细胞种植、转移、浸润，导致肿瘤进展，威胁患者的生命健康[3-4]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是靶向治疗药物，能够抑制肿瘤细胞中腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的合成和21 bp氨酸激酶的磷酸化，进而缓解患者病情，但是EGFR-TKI单独治疗往往达不到理想的效果，且耐药率较高。贝伐珠单抗是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体，通过抑制新生血管形成阻止肿瘤生长，在NSCLC的治疗中具有较好的疗效。本研究分析贝伐珠单抗联合靶向药物盐酸埃克替尼治疗EGFR突变型NSCLC患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年6月至2018年1月北京航天总医院收治的EGFR突变型NSCLC患者。纳入标准：①经细胞学和组织学检查确诊为NSCLC，经实时聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）基因检测技术证实为EGFR基因19号外显子缺失突变；②生存期≥6个月；③存在可测量病灶；④既往未接受过放疗或化疗。排除标准：①合并严重心、肺、肝、肾功能障碍；②合并其他部位恶性肿瘤；③随访时失联的患者。依据纳入和排除标准，本研究共纳入150例NSCLC患者。根据治疗方法的不同将患者分为观察组和对照组，每组75例，观察组患者采用贝伐珠单抗联合盐酸埃克替尼片治疗，对照组患者仅采用盐酸埃克替尼片治疗。观察组中，男46例，女29例；年龄为52～71岁，平均年龄为（60.33±4.92）岁；肿瘤直径为2～5 cm，平均肿瘤直径为（3.02±1.65）cm；病理分期均为Ⅳ期；病理类型：腺癌59例，大细胞癌16例。对照组中，男42例，女33例；年龄为50～73岁，平均年龄为（61.25±5.02）岁；肿瘤直径为 3～6 cm，平均肿瘤直径为（3.15±1.75）cm；病理分期均为Ⅳ期；病理类型：腺癌56例，大细胞癌19例。两组患者的年龄、性别、肿瘤直径、病理分期及病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者口服盐酸埃克替尼片，每次125 mg，每天3次，21天为1个疗程。观察组患者在对照组的基础上给予贝伐珠单抗静脉滴注，15 mg/kg，21天为1个疗程。两组患者均治疗3个疗程。治疗过程中若出现难以忍受的不良反应或病情发生进展，立即停止用药。

1.3 观察指标及评价标准

①治疗3个疗程后，采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[5]评价两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%，治疗有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。②所有患者均随访至2019年4月，随访方式为门诊随访及电话随访，观察两组患者的生存情况。③采用生活质量综合评定问卷-74（generic quality of life inventory-74，GQOL-74）[6]评价两组患者的生活质量，包括物质生活、躯体生活、心理功能、社会功能4个维度，得分越高说明生活质量越好，评价时间为治疗前及治疗3个疗程后。④依据《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》[7]及美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南评价药物的不良反应，如恶心、呕吐、口腔溃疡、血液学毒性、周围神经毒性等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的DCR为90.67%（68/75），明显高于对照组的69.33%（52/75），差异有统计学意义（χ2=10.667，P=0.001）；观察组患者的RR为65.33%（49/75），明显高于对照组的41.33%（31/75），差异有统计学意义（χ2=8.679，P=0.003）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 生存情况的比较

随访1～15个月，观察组患者的中位生存时间为11个月（95% CI：7.714～14.286），对照组患者的中位生存时间为8个月（95% CI：6.907～9.903）。观察组患者的生存情况优于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.262，P＜0.05）。（图1）

图1 观察组（n=75）和对照组（n=75）患者的生存曲线

2.3 生活质量的比较

治疗前，两组患者的物质生活、躯体生活、心理功能、社会功能评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的物质生活、躯体生活、心理功能、社会功能评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者GQOL-74评分的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者GQOL-74评分的比较（±s）

注：*与对照组治疗后比较，P＜0.01

维度时间观察组（n=7 5）对照组（n=7 5）

2.4 不良反应发生率的比较

观察组患者恶心、呕吐、口腔溃疡、血液学毒性的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者均未发生周围神经毒性。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

近年来随着环境污染的加剧、吸烟人群的增加，肺癌的发病率和病死率不断增长，严重影响患者的生活质量和生命健康[7]。NSCLC具有肿瘤细胞倍增迅速、侵袭力强、恶性程度高、转移率高、预后差等特点[8-9]。EGFR突变是NSCLC常见的驱动基因，EGFR突变增加了临床治疗难度，导致肿瘤的进展和侵袭。EGFR突变主要发生于18～21号外显子，尤其是19号外显子突变概率较高，不同EGFR外显子突变NSCLC患者的治疗和预后差异较大[10]。本研究选择EGFR基因19号外显子突变的NSCLC患者为研究对象，以排除混杂因素的影响。

靶向治疗是EGFR突变型NSCLC的有效治疗方法，盐酸埃克替尼是治疗EGFR突变型NSCLC疗效较好的药物之一[11-12]。然而，长期应用盐酸埃克替尼可出现获得性耐药，因此往往需要通过联合其他药物来提高整体疗效[13-14]。新生血管形成在恶性肿瘤的进展中发挥重要作用，恶性肿瘤的浸润、侵袭、转移需要丰富的血液供应，因此阻断肿瘤赖以生存的血管网络是临床治疗的新方向和思路。贝伐珠单抗是VEGF阻滞剂，通过与游离VEGF结合，抑制肿瘤组织血管增生和形成，进而改变肿瘤组织微环境，抑制其增殖和转移[15-16]。翁克贵等[4]、林顺欢等[10]研究指出，贝伐珠单抗联合靶向治疗可提高EGFR突变型NSCLC患者的1年生存率和无进展生存率。另有研究指出，盐酸埃克替尼联合贝伐珠单抗可抑制肿瘤进展，延缓病情，延长患者的生存时间，提高NSCLC的治疗效果[17-18]。本研究结果显示，观察组患者的DCR和RR均明显高于对照组（P＜0.01），且观察组患者的生存情况优于对照组（P＜0.05），提示贝伐珠单抗能够有效缩小肿瘤体积，抑制肿瘤进展，贝伐珠单抗联合盐酸埃克替尼治疗NSCLC的临床疗效优于单独应用盐酸埃克替尼治疗。本研究结果还显示，治疗期间观察组患者恶心、呕吐、口腔溃疡、血液学毒性的发生率均低于对照组（P＜0.05），说明盐酸埃克替尼联合贝伐珠单抗可降低靶向治疗的不良反应，提高治疗的安全性。本研究分析两组患者的生活质量，结果发现，治疗后，观察组患者的物质生活、躯体生活、心理功能、社会功能评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），与既往研究结果一致[19-20]。分析可能与贝伐珠单抗联合盐酸埃克替尼可有效抑制肿瘤进展有关。

综上所述，与单独靶向治疗相比，贝伐珠单抗联合靶向治疗可提高EGFR突变型NSCLC患者的临床疗效，提高患者的短期生存率，降低不良反应，改善患者的生活质量。由于本研究随访时间较短，贝伐珠单抗对EGFR突变型NSCLC患者远期生存率的影响尚未进行评估，望在以后的研究中继续延长随访时间加以证实。