赵喆，杨晟，桂琳，周生余，杨建良，秦燕，刘鹏，黄晓东，何小慧#

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1内科，2放疗科，北京 100021

鼻咽癌是中国南方常见的头颈部恶性肿瘤，发 生于鼻咽黏膜上皮，具有独特的流行病学特点、高危因素、生物学标志物、临床表现和预后相关因子[1-3]。鼻咽癌好发于30～60岁中年人，20岁以下青少年发病率极低[4]。关于青少年鼻咽癌的相关研究也很少，因此，目前青少年鼻咽癌的治疗大多基于成年鼻咽癌的治疗方法[5-6]，而缺乏针对青少年鼻咽癌患者的临床表现、治疗策略及疗效评价的归纳和总结。本研究回顾性分析了近10年在中国医学科学院肿瘤医院诊断和治疗的95例青少年鼻咽癌患者的性别和年龄分布、Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染状况、临床表现、病理类型和治疗策略等，以评价其治疗方式、疗效及不良反应，探讨影响预后的因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年1月1日至2016年12月31日中国医学科学院肿瘤医院收治的青少年鼻咽癌患者。纳入标准：①年龄≤20岁；②病历资料完整（包括一般资料、现病史、既往史、个人史、诊断、治疗经过等）；③经鼻咽组织病理确诊为鼻咽癌；④接受了规范的系统性治疗。排除标准：①鼻咽部肿物，但病理不支持鼻咽原发恶性肿瘤；②因治疗相关不良事件中断治疗的患者。依据纳入和排除标准，本研究共纳入95例青少年鼻咽癌患者，男68例，女27例；发病年龄9～20岁。

1.2 治疗方法

同步放化疗：放疗采用调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），放疗同时联合化疗，化疗药物使用最多为顺铂（每周40 mg/m2）。诱导化疗：在放疗前使用多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶或紫杉醇+顺铂等方案化疗。放疗：对鼻咽部及颈部淋巴结进行放射线治疗，多采用IMRT，放疗剂量一般为 60～70 Gy（鼻咽）+50～60 Gy（颈部淋巴结）。靶向治疗：采用西妥昔单抗或尼妥珠单抗治疗。辅助化疗：在手术切除肿瘤或放疗后应用的化疗，采用以联合顺铂为主的化疗方案。手术：对颈部肿块进行局部切除，个别患者行鼻咽部肿物扩大切除术。

1.3 随访方法

95例患者中失访2例，随访率为97.9%；随访截至2019年12月31日，最长随访时间120个月。大部分患者能按要求定期门诊复查，即治疗结束后前2年每3个月复查1次，包括鼻咽镜、体检、血常规及EBV病毒等检查，第3～5年每半年复查1次，5年后每年复查1次，部分患者通过电话进行随访。全面评估并记录口干、颈部纤维化、视力和听力下降等情况。

1.4 评价标准

①收集青少年鼻咽癌患者的年龄、性别、病理类型等临床特征。②依据实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumors version 1.1，RECIST 1.1）对95例青少年鼻咽癌患者不同一线治疗模式的疗效进行评价：完全缓解（complete response，CR），肿瘤靶病灶完全消失，全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径必须减少至＜10 mm；部分缓解（partial response，PR），靶病灶直径之和与基线水平相比减少≥30%；疾病进展（disease progression，PD），整个研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参考，直径之和相对增加≥20%；此外，出现一个或多个新发病灶也视为疾病进展；疾病稳定（stable disease，SD）为靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。③按照美国国立癌症中心的常见毒性标准（National Cancer Institute common terminology criteria adverse events version 3.0，NCICTCAE 3.0）评估化疗中主要不良反应，包括骨髓抑制、肝肾功能损害、消化系统表现，及放疗引起不良反应，如长期的颈部纤维化、放射性皮炎等后遗症。④收集青少年鼻咽癌患者的不同治疗策略并分析不同治疗策略的生存获益，主要包括无进展生存期（progression-free survival，PFS），指从诊断时间到进展时间或死亡时间；总生存期（overall survival，OS），指从诊断至患者死亡或最后一次随访时间。⑤分析影响预后的相关因素；⑥统计并总结青少年鼻咽癌患者系统治疗后的不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，采用Kaplan-Mier绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

95例青少年鼻咽癌患者中男68例，女27例；发病年龄9～20岁，中位年龄为15岁，其中9岁3例，10岁4例，11岁4例，12岁10例，13岁9例，14岁8例，15岁14例，16岁5例，17岁10例，18岁6例，19岁9例，20岁13例。初诊时92例患者有详细临床症状记录，包括以下一种或多种症状：颈部肿块71例，头痛56例，鼻塞53例，涕血46例，耳鸣40例，听力下降40例，体重下降20例，张口受限17例，面部麻木11例，视力减退8例，吞咽困难6例，复视4例，口齿不清2例，上睑下垂1例，其中47例以颈部肿块为首发症状就诊。95例患均为鳞状细胞癌，其中6例患者分化程度不详，其余未分化55例，低分化22例，中分化2例，分化型10例。依据1992年福州分期，共93例患者有明确的TNM分期，其中Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期21例，Ⅳ期71例，98.92%（92/93）的青少年鼻咽癌患者最初诊断时已为局部晚期（Ⅲ期）或晚期（Ⅳ期），其比例分别为22.58%（21/93）和76.34%（71/93）。90例青少年鼻咽癌患者具有明确T、N、M分期：T分期，T1期1例，T2期11例，T3期27例，T4期51例；N分期，N0期1例，N1期14例，N2期55例，N3期20例；初诊时M分期，M0期82例，M1期8例。80例患者在确诊时进行了EBV检测：EBV抗体阳性44例，抗体阴性36例，9例患者初诊时EBV抗体阳性而在治疗过程中转为阴性，2例患者初诊时EBV抗体阴性而在治疗过程中转为阳性。

2.2 治疗模式

95例青少年鼻咽癌患者接受不同的一线治疗模式，具体如下：同步放化疗21例，诱导化疗+同步放化疗18例，诱导化疗+放疗10例，诱导化疗+靶向治疗+同步放化疗7例，同步放化疗+靶向治疗6例，单纯放疗6例，放疗+靶向治疗5例，诱导化疗+放疗+靶向治疗5例，同步放化疗+辅助化疗3例，放疗+辅助化疗2例，手术+放疗2例，诱导化疗+放疗+辅助化疗2例，单纯手术2例，诱导化疗+同步放化疗+辅助化疗2例，手术+诱导化疗+放疗+辅助化疗1例，诱导化疗+靶向治疗+同步放化疗+辅助化疗1例；手术+诱导化疗+放疗+靶向治疗+辅助化疗1例，诱导化疗+放疗+靶向治疗+辅助化疗1例。

2.3 临床疗效

95例青少年鼻咽癌患者总OS为112.57个月（95% CI：105.70～119.40个月）（图 1），总 PFS 为84.88个月（95% CI：73.72～96.04个月）（图2）。纳入患者样本量≥3例的治疗模式并比较分析其疗效，结果显示，同步放化疗患者的CR率最高，为90.48%，中位PFS最长，达106.80个月（95% CI：89.10～124.50个月）；其次为诱导化疗联合同步放化疗患者的中位PFS为[100.92个月（95% CI：85.58～116.26个月）]和单独放疗患者的中位PFS为[81.40个月（95% CI：37.67～125.43个月）]；而同步放化疗联合靶向治疗、放疗联合靶向治疗、同步放化疗联合辅助化疗、诱导化疗联合放疗和靶向治疗、诱导化疗联合放疗患者的中位PFS分别为70.23个月（95% CI：35.42～105.04个月）、69.32个月（95% CI：42.88～95.76个月）、47.33个月（95% CI：0～106.53个月）、26.17个月（95% CI：2.17～50.18个月）、23.66个月（95% CI：13.69～33.64个月），各组比较差异均有统计学意义（P=0.004）；而接受不同治疗模式青少年鼻咽癌患者的OS比较，差异均无统计学意义（P=0.115）（表1）。

2.4 预后情况

图2 95例青少年鼻咽癌患者的PFS曲线

表1 青少年鼻咽癌患者一线治疗结束后的临床疗效[n（%）]

本研究主要分析了T、N、M分期及EBV的变化对青少年鼻咽癌患者预后的影响。T分期中T1、T2期例数较少，将其合并作为 T1-2组，T3、T4期为 T3～4组，结果显示，T1～2组患者的中位PFS为94.42个月，高于T3～4组患者的84.55个月，但差异无统计学意义（χ2=1.136，P=0.287）。N分期中，N0期只有1例，不具有统计意义，不纳入研究，因此，本研究比较N1、N2、N3期患者的中位 PFS，结果显示，N1、N2、N3期患者的中位PFS分别为112.87、87.73、63.55个月，差异有统计学意义（χ2=6.762，P=0.034）。M分期中，M0期患者的中位PFS为90.73个月，高于M1期患者的45.34个月，差异有统计学意义（χ2=5.325，P=0.021）。初诊时EBV抗体阳性在治疗过程中转为阴性患者的中位PFS为98.93个月，高于EBV抗体持续阳性患者的69.70个月，但差异无统计学意义（χ2=0.776，P=0.378），初诊时EBV抗体阴性在治疗过程中转为阳性患者的中位PFS为31.25个月，低于EBV抗体持续阴性患者的86.03个月，但差异无统计学意义（χ2=0.148，P=0.700）。

2.5 不良反应

依据NCI-CTCAE 3.0评估青少年鼻咽癌患者的治疗相关不良反应及长期并发症，结果显示，短期治疗相关不良反应主要包括疲劳88例、胃肠道反应86例、骨髓抑制86例、脱发86例和肝功能不全22例等；长期并发症主要包括口腔干燥症88例、放射性黏膜炎87例、放射性皮炎85例、颈部纤维化63例、放射性咽炎和吞咽困难57例、甲状腺功能减退症54例、牙关紧闭8例、耳鸣7例和放射性龋齿4例等。

3 讨论

青少年鼻咽癌患者的性别分布与成年患者类似，均好发于男性[7-8]；鼻咽癌整体人群的发病年龄分布为双峰，第一个高峰为青少年鼻咽癌的好发年龄，多集中在14～16岁[4,9-10]，本研究数据显示，青少年鼻咽癌发病中位年龄为15岁，与既往研究一致。鼻咽部的病理多为鳞状细胞癌[8]，本研究数据显示，95例患者病理类型为不同分化程度的鳞状细胞癌，而95%为低分化或未分化，这可能与其中大多数患者就诊时已是局部晚期或晚期相关，值得进一步临床探讨。青少年鼻咽癌患者的临床表现多是非特异性的，包括颈部肿块、头痛、鼻塞、涕血和耳鸣等[11]。非特异性的颈部肿块是青少年鼻咽癌患者最常见的首发症状，早期易被忽视，也可能是大多数患者在确诊时已成为局部晚期或晚期的原因之一。青少年鼻咽癌确诊时的临床分期较成年人确诊时分期偏晚[7]，本研究数据亦显示，99%的青少年鼻咽癌患者在就诊时为局部晚期或晚期，接受了放化疗的综合治疗。

目前，临床对成年鼻咽癌患者已有标准的治疗策略[12-14]，青少年鼻咽癌的治疗主要是基于成年鼻咽癌的治疗模式进行。同步放化疗联合或不联合辅助化疗已成为局部晚期或晚期的鼻咽癌患者标准治疗方式，诱导化疗联合同步放化疗可能是一种更为可行和有效的新模式[15]。多西他赛联合顺铂及5-氟尿嘧啶（TPF方案）的诱导化疗预计将被国际指南采用并添加到标准治疗中[16-19]。转移性晚期鼻咽癌患者的一线治疗仍推荐包含铂类药物在内的两种或三种药物联合的全身化疗[20]。本研究结果显示，同步放化疗是为局部晚期或晚期青少年鼻咽癌患者带来了最长PFS获益，诱导化疗联合同步放化疗、同步放化疗联合辅助化疗、同步放化疗联合靶向治疗较同步放化疗均未显示出明显优势，可能诱导化疗使患者错过了同步放化疗的最佳时机，也有可能与诱导化疗方案等有关；以及患者一般状况下降使其难以耐受后续辅助化疗，进而影响了后续的生存获益；靶向治疗效果可能与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）表达状态差异等相关。此外，本研究纳入分析的样本量有限，以及回顾性研究本身具有不可避免的偏倚，因此，适合青少年鼻咽癌的治疗策略需要再进一步临床探究。

影响鼻咽癌疗效的因素目前仍没有达成共识。既往研究显示，初诊时临床分期与患者预后相关[2]，本研究结果亦显示，临床N和M分期与青少年鼻咽癌患者的PFS相关，提示治疗前应对患者的具体分期进行全面评估以指导预后。多项研究显示，EBV感染与鼻咽癌的发病和预后相关[7,21-22]，本研究还对治疗过程中EBV抗体的变化进行动态分析，结果显示，EBV抗体的动态变化可能会提示患者的长期生存获益，但因样本量有限，值得进一步的研究证实。

放化疗综合治疗也为青少年鼻咽癌患者带来了很多不良反应。化疗相关不良反应多为1～2级的轻度反应，并在化疗结束后逐渐恢复。但放疗性皮肤黏膜损伤、纤维化及甲状腺等内分泌器官的功能性损伤可能影响患者的长期生活质量。因此，如何减轻治疗相关的长期不良反应是青少年鼻咽癌患者治疗中应该重视的问题。

青少年鼻咽癌患者就诊时多已为局部晚期或晚期，但仍可通过放化疗等的综合治疗取得较长的生存获益。同步放化疗为主的综合治疗是不可缺少的治疗策略，而在同步放化疗基础上是否联合诱导化疗、辅助化疗、甚至靶向治疗仍需要进一步的临床探究。同时，如何在保证青少年鼻咽癌患者治疗疗效的基础上减少甚至控制治疗相关的不良反应是值得继续关注的问题。