徐园园 毛荣军* 胡永波 彭慧芝 莫超华 谢乐 黄颖欣

1.广东省佛山市中医院病理科，广东 佛山 528000 2.广东省佛山市中医院骨科，广东 佛山 528000

Nasu-Hakola病(Nasu-Hakola disease，NHD)又称多囊性脂膜样骨发育不良并硬化性白质脑病(polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy，PLOSLL)。20世纪60年代初期芬兰和日本学者开始描述与骨囊肿样病变相关的痴呆，70年代初期Hakola[1]报道芬兰7个家系中的9位症状相似病例，命名其为多囊性脂膜样骨发育不良并硬化性白质脑病(PLOSL)；同期，Nasu报道了1例日本的病例[2]，此病被正式命名为Nasu-Hakola病。Nasu-Hakola病以白质脑病引起的进行性早老性痴呆、全身多发骨囊肿和骨折为特点。病理学改变为骨组织膜囊性变及中枢神经系统的退行性变，诊断要点为进行性痴呆、多发性骨囊肿。

NHD是一种罕见且致命的难治性常染色体隐性遗传病[3-4]，男女均可发病，目前国内外文献报道的病例总数不超过200例，以芬兰、日本、欧洲、非洲为主，到截稿为止，我国仅有1例报道[5]。本研究对广东省佛山市中医院1例Nasu-Hakola病的临床及病理特征进行分析，并结合国内外已报道的病例，对这种罕见病的临床病理特征及研究进展深入探讨，加深对它的认识。

1 材料与方法

1.1 病例摘要

男性患者，39岁，因跌倒致伤左上臂部肿痛、活动受限于2018年1月到我院就诊，伤后无昏迷，无呕吐，无近事遗忘。体查左上臂肿胀，压痛敏锐，纵轴叩击痛，上臂、肩关节活动受限，指端感觉存，指动血运正常。

38岁时曾发生脑梗死，现右上肢肌力III级(脑梗后遗症)，其余基本恢复如常。发病至今无尿失禁、癫痫、站立不稳、步态紊乱、不自主的双上肢舞蹈样动作、人格改变、进行性判断力下降、进展性痴呆、前额叶综合征，无失认、失用、运动性失语、记忆障碍、欣快、社交能力下降、诙谐癖、精力不集中、缺乏自知力、痉挛、痉挛性截瘫、肌阵挛、癫痫发作、视力下降，麻痹性肠梗阻、巨结肠、阳痿，既往无疼痛、骨折病史，学习成绩较好，能胜任工作，离异育有一孩。父母无近亲结婚，兄弟姐妹无相似症状。

1.2 辅助检查

X光及CT：左侧肱骨上段单纯性骨囊肿并病理性骨折。左侧肱骨干中段及上段髓腔内见一长囊片状膨胀性生长骨质破坏，大小约122 mm×23 mm，未见骨膜反应，未见软组织肿块(图1 A)。B超：未见明显甲状旁腺结节。头颅MRI：双侧脑室旁脑软化灶伴胶质增生(图1B)；左侧锥体束异常信号，考虑华勒氏变性(图1C)；左侧大脑脚体积稍缩小。血甲状旁腺激素水平正常。血常规生化及离子均正常。

1.3 术前诊断

左肱骨单纯性骨囊肿并病理性骨折。

1.4 治疗

行左肱骨病理性骨折病灶清除植骨内固定术，骨折端组织做病理学检查。

巨检：灰红灰褐碎组织，大小3.5 cm×3 cm×1.5 cm，部分呈膜状，厚0.1～0.2 cm，质中。

镜检：(左肱骨)囊壁样纤维组织增生，内壁附血凝块，纤维组织内多灶炎细胞浸润及出血，可见玻璃样变性，灶性含铁血黄素沉积，局灶见钙化及脂肪组织(图1D、1E)，偏振光见层状胶原纤维无序排列(图1F)。结合影像学所见，符合单纯性骨囊肿伴病理性骨折及纤维肉芽组织增生、机化及陈旧性含铁血黄素沉积。

1.5 随访

2018年2月7日至2019年7月24日对该病例进行了随访工作。术后1 d复查X光显示左肱骨病灶已基本切除(图1G)。术后13个月复查X光显示左肱骨中上段植入骨周围骨密度增高，其内见小斑点密度减低影，边界模糊，骨折愈合(图1H)。

另外，术后2个多月患者无明显诱因出现右上臂疼痛，活动时加剧，活动受限，症状进行性加重，X光示右侧肱骨中段及上段髓腔内见一长囊片状生长骨质破坏(图1I)；全身骨显像：左侧肱骨近1/2段骨盐代谢异常活跃，右侧肱骨无异常(图1 J)。临床拟左右肱骨多发性骨囊肿予唑来膦酸抑制骨质吸收，试图减缓囊状区域进展，但效果欠佳，该区域病变在术后13个月较前扩大，复查X光示右侧肱骨单纯性骨囊肿，最大径约15 cm(图1 K)。

随访共17个月，左侧肱骨病灶术后愈合良好，但有新囊肿形成趋势；右侧肱骨新发囊肿进行性扩大，拟近期手术治疗。笔者将继续随访该病例。

图1 患者，男性，39岁。A：X光示左侧肱骨上段病理性骨折，左侧肱骨干中段及上段髓腔内见一长囊片状膨胀性生长骨质破坏，大小约122 mm×23 mm，皮质明显变薄，骨皮质完整未见破坏，未见骨膜反应，未见软组织肿块。B：头颅MRI示双侧脑室旁脑软化灶伴胶质增生。C：头颅MRI示左侧锥体束异常信号，考虑华勒氏变性。D：纤维囊壁内多灶炎症细胞浸润，可见少许脂肪组织(HE×100)。E：纤维囊壁玻璃样变性，内见出血、含铁血黄素沉积(HE×100)。F：偏振光见胶原纤维无序排列，I型胶原呈黄色或红色，III型胶原呈绿色(HE×200)。G：左肱骨干术后1 d复查，左肱骨干密度不均，病灶已基本切除。H：左肱骨干术后13个月复查，肱骨中上段植入骨周围骨密度增高，其内见新的小斑点密度减低影，边界模糊，骨折愈合。I：术后2个月余X光示右侧肱骨中上段髓腔内见一长囊片状生长骨质破坏，密度减低，边界模糊，骨皮质连续，未见明显骨膜反应。J：全身骨显像：左侧肱骨近1/2段骨盐代谢异常活跃，右侧肱骨无异常。K：术后13个月右侧肱骨干中段及上段髓腔内见一长囊片状生长骨质破坏，髓腔较图I扩大，密度减低、较均匀，病灶长约15 cm，边缘清楚，病灶稍微硬化，病灶内未见钙化灶，皮质明显变薄，骨皮质完整未见破坏，未见骨膜反应，未见软组织肿块。右侧肩关节未见明显异常

2 讨论

临床上NHD有4个不同的阶段：潜伏期、骨病期、早期神经系统症状期、晚期神经系统症状期(痴呆期)[2]。在Bianchin等[6]的研究中，NHD患者在30～40岁骨病期表现出复发性骨折，在40～50岁早期神经系统症状期出现额叶综合征，到50～60岁晚期神经系统症状期出现进行性痴呆和死亡。出现神经科症状后平均生存期为10年，预后极差。

基因研究已检测到NHD存在DAP12(TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白，TYROBP)和TREM2(触发受体在骨髓细胞上表达)两种基因突变。DAP12在外胚层细胞系的细胞中表达，如NK和树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、骨髓细胞、小胶质细胞和破骨细胞，导致破骨细胞和小胶质细胞的低效和延迟分化，这两种细胞都来源于单核-巨噬细胞系统，TREM2-DAP12的功能丧失，构成破骨细胞和小胶质细胞的信号复合物，在NHD的发病机制中起重要作用。正是由于这个原因，患者同时患有肌肉骨骼和神经症状，其骨重塑能力不平衡导致骨囊肿发展，大脑炎症和免疫失衡导致脑萎缩和痴呆[4]。TREM2中的基因突变据报道会导致NHD典型的痴呆和额叶综合征，而无骨表现[7]。因此，在所有病因不明的早发性痴呆病例中均应考虑NHD的可能性。

最近的研究发现TREM2罕见的遗传变异，如R47H和R62H，与阿尔茨海默病发展风险增加密切相关[8]，阿尔茨海默病的病理特征在于β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内沉积形成的老年斑和tau蛋白高度磷酸化形成的神经元纤维缠结及神经元细胞数目的减少，引起广泛的神经变性和小胶质细胞激活[9]。NHD被认为是“小胶质细胞病”，目前，小胶质细胞中的TREM2特异性配体和白质脑病的确切分子机制仍有待研究，以便研究对NHD有效的分子靶向治疗方案。

NHD极其罕见，具有独特的临床和影像学表现，通常不需要活检来确诊，很难见到此病的病理学表现。本研究观察到骨囊肿囊壁的组织学特征是内含纤维肉芽组织、脂质及出血的囊肿。Shboul等[10]使用偏振光显微镜和反向散射电子成像研究NHD患者髂骨活检组织，观察到无序的层状胶原纤维排列和广泛增加的基质矿化，提示破骨细胞缺陷参与NHD的发生发展，而胶原纤维形态变化可能也是引起骨强度变化的深层原因之一。由于疾病的进行性和致命性，识别疾病早期症状，帮助患者及其家庭成员非常重要。在没有研究出对NHD有效的治疗方法前，有NHD家族史的胎儿可进行基因检测，避免胎儿及其家庭未来陷入痛苦无望的境地。

NHD出现神经系统症状时需与皮克病、多系统硬化、异染性脑白质营养不良、非特异性额叶变性、额颞叶痴呆、帕金森病等鉴别，出现骨病变时需与脂肪累积症、甲状旁腺功能亢进、骨质疏松等引起的骨病变鉴别，根据40岁之后出现的典型的额叶型痴呆与影像学多囊性骨病变的组合，临床不难鉴别NHD与上述疾病。

NHD的早期诊断是提供有效治疗的关键，由于患者的预期寿命显著降低，在疾病第2和第3阶段通常需要激进的治疗方法：手术以便早期康复并恢复正常的日常活动，病理性骨折应该积极治疗；而在疾病的第4阶段，患者通常不能行走、癫痫持续发作以及呼吸道反复感染，手术风险很高，权衡利弊，此阶段提倡病理性骨折的保守治疗。

已报道的病例中对这种全身性和进行性疾病很少进行手术治疗[11]，只有极少数对肢体进行手术治疗。对NHD的骨囊肿外科医生通常喜欢保守治疗，本研究的患者由于骨囊肿合并病理性骨折，做了左肱骨病理性骨折病灶清除植骨内固定术；术后2个月余在右肱骨新发骨囊肿并进行性加重，予唑来膦酸抑制骨质吸收并未能有效减缓囊肿区域进展。术后随访17个月至今，左肱骨骨折愈合良好，但在左肱骨内见新发小斑点密度减低影，边界模糊，提示手术可能仅对骨折有效，骨质破坏并形成囊肿的进程仍在继续。本研究的目的是通过手术治疗NHD骨囊肿合并病理性骨折，使患者恢复肢体功能，解除痛苦；同时，由于短期内新发右肱骨骨囊肿，显示骨重塑能力不平衡的情况在进行性加重，很有可能会出现新的骨囊肿、骨折，唑来膦酸抑制骨质吸收但对阻止或者延缓囊肿进展效果欠佳。对这种早期NHD患者，手术治疗骨折在一定程度上可以提高其生活质量。

Kiyohiro等[12]报道了1例有额叶精神症状但既往没有骨折史和家族史的NHD男性患者，通过外显子组测序法明确诊断后，用丙戊酸钠治疗(没有联用抗精神病药)，患者的额叶精神症状部分恢复。

NHD极罕见，临床、影像及病理医师可能只是关注单纯性骨囊肿和(或)病理性骨折，忽视了神经系统症状，若患者有多发性骨囊肿和(或)病理性骨折，且病情持续进行性加重，应考虑NHD的可能性。由于NHD患者骨重塑能力不平衡，可能出现骨质疏松的情况，应注意其是否有多发性骨囊肿、病理性骨折、神经系统症状等。本病例随访时间较短，在今后的工作中，更多病例的积累和对这些已报道病例更长时间的随访，可能可以得到更多的数据，更好地指导NHD的诊疗，加深对这种罕见病的认识，为患者提供更加安全有效的治疗。