刘秀敏

【摘 要】优化苯磺酸氨氯地平片的处方及制备工艺。方法：通过单因素考察了填充剂的选择、崩解剂的用量、润滑剂的用量、助流剂的用量及包衣工艺进行考察，确定了最终处方，并测定了原研制剂和自制制剂在四种溶出介质中的溶出曲线。最终确定了处方为：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸镁1mg，微粉硅胶1mg。采用粉末直接压片的工艺，最后将素片包胃溶型薄膜包衣材料制备而成。结论：该制剂工艺稳定，制得苯磺酸氨氯地平片与原研制剂溶出行为相似，有望于大生产。

【关键词】苯磺酸氨氯地平;高血压;溶出度

近年来，由于生活质量提高，我国高血压的发病率呈明显上升趋势[1]。高血压是一种动脉血压升高，并且伴有心脏、血管、脑、肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。根据发病原因的不同，可将高血压分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压以血压升高为主要临床表现，约占高血压患者的95%以上。早期患者可没有症状，少数有头痛、头晕眼花、心悸、肢体麻木等症状。继发性高血压是在某些疾病中并发产生的血压升高，仅是这些疾病的症状之一，故又称症状性高血压。高血压的发病机制是由于交感肾上腺能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，导致体内小动脉强烈收缩，并且出现水钠潴留，从而引起高血压病 。

临床上常用的一线降压药有钙通道阻滞剂，β受体阻断剂，利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II 受体拮抗剂。在常用的降压药中，钙通道阻滞剂具有疗效确切，服用方便，不良反应少的特点，由于这些特点使其在目前的市场份额中居首位[2]。苯磺酸氨氯地平属于第三代钙通道阻滞剂[3]，是《国家基本药物目录》（2012 年版 ）（ 以下简称《目录》） 收录品种，近年来一直是全球医药市场上销售额最大的抗高血压类药物之一。作用机理是阻滞心肌和血管平滑肌细胞上的钙离子通道而起到降压的作用。

苯磺酸氨氯地平片的原研公司是美国辉瑞公司，1992年由FDA 批准上市，商品名为“络活喜”，1993 年进入中国市场，由大连辉瑞制药有限公司生产。为提高自制苯磺酸氨氯地平片的质量，作者参照“仿制药质量一致性评价工作方案[7]”和“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，开展了苯磺酸氨氯地平片的处方优化，将原湿法制粒压片法改为粉末直接压片法。简化了制备流程，提高了产品质量，现报告如下。笔者通过对苯磺酸氨氯地平片的研究，制备出了与原研制剂溶出特性一致的制剂。

1仪器与试药

1.1 仪器

紫外可见分光光度计（戴安公司）;电子分析天平（BSA124S型，赛多利斯科学仪器（ 北京） 有限公司） ;智能溶出试验仪（ ZRS-8G型，天津天大天发科技有限公司） ;脆碎度测定仪（ CJY-300D型，上海黄海药检仪器有限公司） ;片剂硬度测定仪（ YPD-200 型，上海沪粤明科学仪器有限公司） ;热风循环烘箱（ CT-CIA 型，常州卓升干燥设备有限公司） ;旋转式压片机（ ZPW17 型，上海天驹制药机械有限公司）;PHS-3C 型精密pH 计（ 上海精密科学仪器有限公司） 。

1.2试药

缬沙坦对照品（中国食品药品检定研究院，批号： 100651-201602，含量：98.9% ） ;苯磺酸氨氯地平对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100147-201602，含量：99.4% ）;苯磺酸氨氯地平（ 常州亚邦制药有限公司，批号：20181001）;微晶纤维素（ PH102 型，美国JRS公司） ;乳糖（ 德国美剂乐公司） ;L-HPC （ 巴斯夫中国有限公司）;微粉硅胶（ 湖州展望药业有限公司） ;胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代，上海卡乐康包衣技术有限公司）;硬脂酸镁来自安徽山河药用辅料有限公司。

2 方法与结果

2.1 溶出度测定方法

照溶出度测定法《中国药典》2015年版二部附录 XC 第二法 ，以0.01mol/L盐酸溶液500ml 为溶剂，转速为 75 r/min，依法操作，经 5、10、15 、20、30 min 时取溶液 10 ml，用0.45微米的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液;另取苯磺酸氨氯地平对照品 15 mg，精密称定，置 100 ml 量瓶中，加甲醇适量溶解后，加盐酸溶液（ 0 . 9→1000）稀释至刻度，然后摇匀，作为对照品溶液。取上述供试品与对照品溶液，照分光光度法（ 《中国药典》2015年版二部附录ⅣA）在 237 nm 波长处分别测定吸光度。计算出每片的溶出量。

2.2制备工艺

苯磺酸氨氯地平片每片含苯磺酸氨氯地平6. 93 mg（以氨氯地平计为 5 mg）。本实验在满足制剂的质量要求的前提下，并从患者便于服用及产品成本等多方面考虑，本制剂处方筛选遵循辅料的用量宜尽量少的原则。通过查阅文献资料，并做了大量的预试验，同时参照已上市辉瑞制药有限公司所生产的该产品，初步确定片重约为 170 mg，拟选择片剂常用的辅料乳糖、微晶纤维素和淀粉做为备选稀释剂，L-HPC作为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，采用粉末直接压片工艺对处方中各辅料的用量通过试验进行筛选。

2.2.1 填充剂的选择

分别选用辅料淀粉、微晶纤维素、乳糖为填充剂，通过粉末直接压片考察填充剂的种类对片剂性质的影响。处方1：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉150mg，L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg;处方2：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉75mg，微晶纤维素75mg，L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg;處方3：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg。由结果可知，处方1粉末的可压性较差，片面外观粗糙，处方2粉末的可压性得到改善，但是流动性较差，处方3粉末的流动性和可压性均有改善，因此选择乳糖和微晶纤维素作为片剂的填充剂。

2.3.2崩解剂用量的选择

分别选用不同用量的低取代羟丙基纤维素（L-HPC）为崩解剂，考察崩解剂用量对药物溶出的影响。处方4：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸镁1mg;处方5：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸镁1mg。由结果可知，处方3的溶出度较原研制剂的慢，出4和处方5的溶出度都与原研制剂一致，因此確定L-HPC的用量为5mg/片，但是处方4和处方5均出现粘冲现象。

2.3.3润滑剂用量的选择

分别选用不同用量的硬脂酸镁为润滑剂，考察润滑剂用量对药物溶出的影响。处方6：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸镁1mg;处方7：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸镁1.5mg。由结果可知，处方6和处方7均未出现粘冲现象，但是处方7的的溶出度较原研制剂的慢，处方6的溶出度与原研制剂一致，因此确定硬脂酸镁的用量为1mg/片。

2.3.4助流剂用量的选择

由于处方6中片剂的片重差异较大，因此在考虑在处方中加入微粉硅胶。分别选用不同用量的微粉硅胶为助流剂，考察助流剂用量对药物溶出的影响。处方8：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸镁1mg，微粉硅胶0.5mg;处方9：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg，L-HPC 7mg，硬脂酸镁1mg，微粉硅胶1mg。由结果可知，处方9的流动性更好，因此确定微粉硅胶的用量为1mg/片。

2.3.5片剂包衣材料的选择

包衣材料选用浓度为8%（g/g）的胃溶型薄膜包衣材料（欧巴代），片重增重约2%。通过考察素片和苯磺酸氨氯地平包衣片的溶出曲线，确定包衣材料对片剂的溶出是否有影响。由实验结果可知，包衣材料对片剂的溶出度没有显著影响，15min两者溶出度均可达90%以上。

2.5自制制剂与参比制剂相似因子的比较

根据2.1项下溶出度测定方法，分别测定参比制剂和自制制剂中苯磺酸氨氯地平在不同pH介质中的溶出曲线。通过自制制剂和参比制剂在四种不同溶出介质中溶出曲线比较，苯磺酸氨氯地平自制制剂和参比制剂15min溶出均大于85%，故不用进行相似因子的比较。认为自制制品和上市样品的溶出行为相似。

3 结论

我们参照苯磺酸氨氯地平原研制剂，分别考察了不同处方，最终确定了片芯中填充剂、崩解剂、润滑剂的种类和用量，以及包衣材料，并通过测定自制制剂与原研制剂在四种溶出介质中的溶出曲线，确定了最佳处方为苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸镁1mg，微粉硅胶1mg，采用粉末直接压片的工艺，最后将素片包胃溶型薄膜包衣材料制备而成。通过本方法制备的苯磺酸氨氯地平溶出曲线与参比制剂的溶出曲线一致，而且片剂的稳定性较好，有望于大生产。

参考文献

[1] 刘祖雄，杨延东，刘 辉，等。粉末直接压片制备苯磺酸氨氯地平片[J]。华南国防医学杂志，2015，12（29）：160-161。

[2] 肖华，王颖 。苯磺酸氨氛地平片的制备工艺与质量标准研究[J]。中国药业，2007，16（ 4）：30-31。

[3] 杨漫沩，刘少文。原发性高血压采用科素亚联合苯磺酸氨氯地平 治疗的临床分析[J]。中国医药指南，2014，29（ 11） ：862 -865。