陈辉，滕丽伟，冯觉平，高畅，高霞，杨钧媛

（1.江汉大学医学院，湖北 武汉；2.武汉科技大学附属汉阳医院肿瘤科，湖北 武汉；3.华中科技大学附属普爱医院肿瘤科，湖北 武汉）

0 引言

众所周知，肺癌是发病率最高的恶性肿瘤[1]，多数肺癌患者明确诊断时属于中晚期，需接受以化疗为主的综合治疗[2]。目前常用的肺癌化疗药物如多西他赛、培美曲塞，其说明书上明确指出：在使用前需要用到地塞米松预处理。在临床工作中，我们观察到地塞米松预处理过程中患者常常出现顽固性呃逆。顽固性呃逆发作时间长，常规治疗难以缓解，且极易复发，在一定程度上影响了化疗的正常进行。此外，顽固性呃逆还严重影响患者的生活质量，加重了患者的心理负担[3]。目前临床上呃逆的治疗方法主要有氯丙嗪、胃复安、山莨胆碱等常规治疗[4]。虽然顽固性呃逆的治疗方法众多，但个体差异性大，疗效不一，不良反应较多，临床效果并不理想[5-6]。因此，临床上需要寻找一些更加有效、经济、安全的方法减轻患者呃逆症状。本研究拟将曲马多联合异丙嗪用于肺癌化疗前地塞米松预处理导致顽固性呃逆的治疗，旨在观察该方法治疗肺癌化疗前地塞米松预处理导致顽固性呃逆的临床疗效及不良反应，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集武汉市第四医院及武汉市汉阳医院2017 年09 月至2019 年09 月肺癌化疗前地塞米松预处理导致顽固性呃逆病例共计67 例作为研究对象。其中男性35 例，女性32 例。年龄在40～75 岁，平均年龄为60.6 岁。其中肺腺癌38 例，肺鳞癌22 例，其他类型癌7 例。所有患者及家属均需签署治疗知情同意书。

纳入标准：经影像学检查、组织病理学活检确诊为肺恶性肿瘤；TNM 分期为Ⅰ- Ⅳ期；PS 评分0～1 分；顽固性呃逆诊断标准参照《最新消化系统疾病临床诊断治疗实用技术手册》：呃逆每天发作5 次以上，频率在每分钟12 次以上，严重影响患者工作和休息。排除严重的心、脑、肺、肾疾病、活动性胃肠出血及严重凝血功能障碍的患者；排除其他原因引起的顽固性呃逆，如：化疗药物导致的顽固性呃逆、意识不清、帕金森病、帕金森综合征、骨髓抑制、青光眼以及对吩噻嗪类药过敏者。

1.2 治疗方法

研究组首日给予盐酸曲马多注射液100mg+ 盐酸异丙嗪注射25mg 臀部肌注，1 天1 次，若无效1 天后加至1 天2 次，总疗程不超过3 天；对照组予以氯丙嗪25mg 臀部肌注（12 例）、胃复安10mg 臀部肌注（11 例）、山莨胆碱10mg 臀部肌注（10 例），若无效1 天后加至1 天2 次，总疗程不超过3 天。

1.3 疗效评价

用药1～3 天后按照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》评价疗效。治愈：呃逆完全消失，且1 周内随访无复发；好转：呃逆症状减轻，临床症状明显减轻，发作次数减少50%以上，每天呃逆发作时间≤5h，每分钟呃逆频率≤4 次；无效：治疗前后呃逆发作次数无明显减少，症状无任何改善[7]。

按：“誤”字，涵芬楼、三家本原作“悮”。“誤”、“悮”异体字，似保留古籍用字原貌为佳，以更符合《中华道藏》之编纂体例。2 “校勘的总体要求，是尽量保留底本的文字原貌，不轻易改动”、“凡底本为竹简帛书本、敦煌写本、碑文本，以及非《道藏》刻本者，应尽量保留原本中的异体古字、俗写字、通假字”，见《中华道藏·叙例》。

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1.4 统计学处理

应用SPSS 25.0 软件处理，实验数据计数资料采用（%）表示。组间计数资料采用χ2检验。检验水准为α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究组与对照组用药1～3 天后，两组患者不良反应主要表现为乏力、嗜睡、烦躁不安、消化道反应、低血压、口干、排尿困难、眩晕。其中，研究组可观察到12 例患者出现各种不同程度的不良反应，发生率为35.3%。对照组观察到11 例患者出现各种不同程度的不良反应，发生率为33.3%，研究组不良反应发生率与对照组无明显统计学意义（P＞0.05），见表4 及图2。在所有研究组及对照组的不良反应观察中，均为轻-中度不良反应，未见到严重的不良反应，且上述不良反应经对症治疗后均较好缓解。

治愈率= 治愈例数/ 总例数×100%；有效率＝（治愈例数＋好转例数）/总例数×100%。不良反应率=发生不良反应例数/总例数×100%。

表1 两组受试者一般资料比较

2.2 治疗情况

现代医学认为，呃逆主要由膈肌、膈神经、第3～5 颈髓以上的中枢神经、迷走神经等受到刺激后引起一侧或两侧膈肌阵发性痉挛，伴有吸气时声门突然关闭，发出短促而响亮的声音。持续痉挛超过48 小时者，称为顽固性呃逆[8]。

2.3 临床疗效

肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，通常需要接受化疗，在肺癌化疗的诸多方案中，常常需要使用地塞米松进行预处理。目前，虽然地塞米松药品说明书上并没有明确说明其副作用包括呃逆，但在临床工作中常常观察到口服地塞米松片后出现顽固性呃逆的情况，美国《内科医师案头参考书》中已明确表明呃逆是使用地塞米松时的不良反应之一[8]。

表2 研究组与对照组治愈率比较[例（%）]

表3 研究组与对照组治疗疗效比较[例（%）]

图1 研究组与对照组治愈率、有效率比较

2.4 不良反应

本研究中，共入组67 例肺癌病例，随机分入研究组（n=34）和对照组（n=33）。两组受试者一般情况均衡可比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表4 恶性肿瘤放化疗后顽固性呃逆治疗的不良反应评价(%)

图2 研究组与对照组不良反应对比

3 讨论

研究组与对照组用药1～3 天后，相关疗效结果显示：研究组34 例患者经曲马多注射液+ 异丙嗪注射液治疗后，18 例治愈，9 例好转，7 例无效。对照组中9 例治愈，9 例有效，15 例无效。研究组治愈率（52.9%）高于对照组治愈率（27.3%）（P＜0.05），见表2 及图1；总有效率（治愈率+ 好转率）比较，研究组总有效率（79.4%）高于对照组总有效率（54.5%）（P＜0.05），见表3 及图1。

34 例研究组患者均给予曲马多注射液+异丙嗪注射液治疗；33 例对照组中，12 例给予氯丙嗪注射液治疗，11 例给予胃复安注射液治疗，10 例给予山莨胆碱注射液治疗。

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目前地塞米松导致的呃逆，特别是顽固性呃逆的发病机制尚不清楚，笔者分析可能与以下几方面因素有关：（1）地塞米松可使胃酸、胃蛋白酶的分泌增加，抑制胃黏液的分泌，降低胃肠黏膜抵抗力。推测地塞米松引起呃逆可能与促进胃酸、胃蛋白酶分泌，刺激胃肠道迷走神经，使膈神经兴奋，导致膈肌痉挛有关[9]；（2）地塞米松有抑制儿茶酚胺甲基转移酶的作用，可能通过调节细胞表面的肾上腺素受体数量及受体介导的细胞内信息传递过程，兴奋膈肌血管的α 受体进而引起膈肌收缩发生呃逆[10]；（3）地塞米松过多时可引起水、电解质紊乱，减少小肠和肾小管对钙的吸收而引起低血钙，使神经肌肉兴奋性增高，导致膈肌痉挛[11]。

异丙嗪为吩噻嗪类抗组胺药，是治疗呃逆的常用的一类药物[12]。然而，异丙嗪治疗呃逆的机制尚不十分清楚[5]。有研究表明，异丙嗪的抗胆碱作用能拮抗组织胺对胃肠道平滑肌的收缩，可抑制延髓的催吐化学感受器，从而能镇吐止逆；另一方面，异丙嗪的镇静可对抗的膈神经的兴奋作用，从而终止呃逆[13-15]。

曲马多（tramadol 或tramal，TR ） 又名曲马朵，是临床常用的中强效中枢镇痛药。曲马多通过弱的阿片样作用和弱的单胺能机制以及两者之间的协同增效而发挥镇痛作用[16]。这种复合的镇痛作用模式，使曲马多具有不抑制呼吸，治疗量不影响心血管系统功能及低成瘾性、低依赖性、低耐受性的特点，因而被临床用广泛于治疗各种原因引起的急慢性疼痛[17]。顽固性呃逆作为一种不愉快的感觉和情绪性体验，可被认为是一种疼痛，临床上用曲马多能有效缓解这种不愉快的情绪体验。一方面，曲马多对中枢神经元突触体去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取具有抑制作用，抑制了脊髓下行单胺能递质系统的通路[18]，进而阻断呃逆。另一方面，曲马多可通过抑制胃肠蠕动作用[19]，抑制延髓的催吐化学感受器，从而能镇吐止逆；另外，曲马多还有一定的中枢镇静作用[20,21]，推测这种镇静作用可对抗的膈神经的兴奋，从而终止呃逆。

本研究发现曲马多联合异丙嗪，可以起到协同治疗呃逆的作用[22]，在治疗肺癌化疗前地塞米松预处理导致顽固性呃逆的病例中取得了较好的疗效，且不良反应少，多为轻-中度不良反应，患者耐受良好，可极好的改善顽固性呃逆患者的体验，值得临床进一步推广应用。该治疗方法在肺癌化疗前地塞米松预处理导致顽固性呃逆中疗效较好，对于其他病因所致的顽固性呃逆是否有效还有待进一步临床验证及探索。