杨晨晓 宦红娣

晚期肝硬化中肾功能损害十分常见，可以是急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)或两者同时存在。2015年国际腹水俱乐部(ICA)提出AKI新的分类标准，主要基于肌酐值的升高及发生时间来定义AKI，而不是肌酐绝对值1.5 mg/dL(132 μmol/L)，肝肾综合征(HRS)是AKI的一种新表型，即HRS-AKI，肌酐峰值越高，死亡率越高[1-2]。因此，早期识别AKI至关重要，AKI的管理必须基于其严重程度进行分期，识别及治疗其加重因素十分重要，而最初48 h内的表型并不十分重要[3]。住院的肝硬化患者AKI发生率为20%～40%，近年来肝硬化的研究多集中在AKI、CKD，AKI与CKD关系的研究则较为缺乏。

CKD是全球范围内的公共卫生问题，普通人群患病率约8%～16%，在过去25年其发病率明显上升，随着代谢综合征，如糖尿病、高血压的增加，有可能继续上升[4]。CKD在肝硬化患者中被忽视可能有以下原因：(1)普通人群的eGFR计算公式在肝硬化中准确性差，往往过高估计了患者的GFR，特别是老年、有大量腹水或肾功能明显异常的患者；(2)对于eGFR下降的患者，需要明确肾功能不全是否可逆？主要取决于是否有慢性肾脏病变及其数量，特别是肾小管间质纤维化；(3)尿检异常和(或)肌酐升高患者的慢性肾脏病变常被低估，经肾活检证实存在各种类型的肾脏损伤，如血管性、肾小球性、或肾小管间质性，且常合并存在。肝硬化患者CKD的病因包括特异性(IgA肾病、病毒相关性肾病等)和非特异性(代谢综合征，如高血压、糖尿病或肥胖等)。晚期肝硬化和难治性腹水患者，严重、持续的肾血管收缩可造成肾脏缺氧，导致不可逆的肾间质纤维化。目前尚没有标志物提示潜在的CKD或鉴别CKD的方式[5]。

Bassegoda等[6]通过一项单中心研究发现，409例因并发症入院的肝硬化患者中，168例(41%)发生AKI，其中入院即存在AKI的患者若存活期≥3个月，25%发展至CKD(定义为eGFR <60 mL·min-1·1.73-1)，而未发生AKI的患者仅1%(P<0.000 1)。多元回归分析显示，AKI的严重程度及医源性原因是进展至CKD的独立危险因素。发展至CKD的患者重复住院率、细菌感染、难治性腹水比例高于未进展至CKD的患者。同样，进展至CKD的患者再次发生AKI的风险增高，且整体存活率、无肝移植的存活率均显著降低。

长期以来，AKI和CKD被认为是截然不同的两个综合征，但两者有相同的诱因，如高龄、糖尿病、种族等；严重的AKI或反复发作的AKI进展至CKD危险性增加，而CKD是进一步导致AKI的诱发因素。因此，近年来肾病及危重医学界试图将两者联系起来[7]。普通AKI人群，肾小管、血管、间质病变如修复不良可导致间质纤维化，进展至CKD。修复不良的主要特征是肾小管细胞周期G2/M期停滞，释放细胞因子及生长因子，产生炎症反应，炎症导致周细胞从内皮细胞上脱落，活化为肌成纤维细胞，I型胶原沉积，最终导致疤痕形成[8]。修复不良的因素包括高龄、既往AKI或CKD史。表观遗传改变在修复不良启动中发挥重要作用，包括DNA甲基化、组蛋白修饰。修复不良的高危因素包括平均年龄在60岁以上；大部分AKI继发于脓毒血症、大量腹腔穿刺放液所致的循环改变或低血容量；30%的AKI患者有糖尿病。和普通人群一样，潜在的CKD增加了肝硬化患者再次发生AKI的风险，伴CKD的患者75%在随访中再次出现AKI，而无CKD的患者仅45%。

近年来，如何鉴别HRS-AKI和急性肾小管坏死(ATN)一直是一个挑战，认为两者的发病机制、预后、治疗、肝移植后肾功能是否可逆等截然不同。因大部分患者无法行肾活检明确诊断，ATN主要是基于临床诊断，缺乏诊断金标准。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)被认为是最有前景的一种标志物，但其阈值由人为界定，HRS-AKI和ATN常存在重叠现象。肾脏低灌注是HRS-AKI的主要发病机制，因此有理由认为大部分HRS-AKI患者重叠存在ATN。HRS和ATN可能是一个疾病的两个阶段，而不是独立的两种疾病。因此未来的研究应着重于预测可逆性的生物标志物，而不是鉴别不同的AKI表型。

普通人群的CKD并没有特效治疗，其管理主要是筛选高危人群、延缓肾功能进展及治疗代谢相关并发症。控制血压在130/80 mmHg以下，降低蛋白尿是延缓CKD进展的基础。可选择ACEIs和ARBs[9]，但晚期CKD患者应用这两种药物存在争议。选择性β受体阻滞剂不是一线药物，除非患者有缺血性心脏病或心力衰竭，其肾脏保护作用尚不明确。上述药物在防止AKI转变为CKD上是否有效尚不清楚。有研究表明，一旦AKI发生后，ACEIs或ARBs可降低死亡率[10]。但在晚期肝硬化中禁用ACEI或ARB，因其血流动力学改变和系统性血管扩张，诱导动脉性低血压，GFR降低，AKI的发生风险增加。因此， EASL指南建议肝硬化相关性AKI应及时停用ACEIs或ARBs。同样，非选择性β受体阻滞剂也应立即停用，因其降低心输出量，减少肾灌注；至于其是否降低CKD患者的GFR，特别是心功能不全的患者目前尚无研究。

肝硬化不仅是AKI的危险因素，和高龄、糖尿病、高血压一样，肝硬化也是发生CKD的诱因。综上所述，AKI不仅是肝硬化患者的致命原因，因其增加死亡风险，应予高度重视，要早期识别、早期干预AKI，同时采取措施防治AKI后修复不良及进展至CKD。