曾昭冲

2017年亚太肝癌组织(APPLE)发表《小肝癌立体定向放疗亚太共识》[1]，指出立体定向放疗对小肝癌有效，作为不能手术切除或射频消融小肝癌的替代治疗，同样可以达到根治效果。之后亚太地区发表了多篇肝癌立体定向放疗论文，其中有“亚洲地区肝细胞癌立体定向放疗与射频消融比较”[2]。该研究收集了亚洲7家大型医院2 064例肝细胞肝癌(HCC)，其中1 568例接受射频消融(RFA)，496例接受立体定向放疗(SBRT)，采用倾向性评分匹配(PSM)，筛选出313对进行比较。结果显示局部复发率SBRT优于RFA，3年局部复发率，SBRT 21%，RFA 28%(P<0.001)。分层分析显示肿瘤最大径>3 cm、肿瘤位于膈肌下方、介入栓塞后复发者接受SBRT局部控制率更佳。复旦大学附属中山医院采用TOMO和压腹技术治疗101例小肝癌或早期肝癌患者，1、3、5年局部控制率分别为96.1%、92.1%、89.0%，1、3、5年总体生存率分别是96.9%、69%、64.3%；首治为SBRT者，1、3、5年总体生存率分别是96.3%、82%、82%，和外科手术或射频消融相当，无3级或3级以上不良反应[3]。

尽管立体定向放疗效果得到业界认可，但是，尚存以下问题，值得进一步探索。

一、缺乏随机前瞻性临床研究，疗效参差不齐

肝癌立体定向放疗论文众多，其共同特点是回顾性，收集的病例分期杂，尽管都是局限于肝内的小肝癌接受立体定向放疗，但是从BCLC分期看，病例介于A期到D期，跨度大。小肝癌不等于早期肝癌，接受立体定向放疗的小肝癌，有的是手术或射频消融后残存或复发，也有介入治疗后大肝癌转变为小肝癌，也有患者肝内肿瘤小于5 cm，但是肝功能Child-Pugh C 级，这些都不能归为早期肝癌。 因此，肝癌立体定向放疗的患者分期杂，疗效差别很大，5年生存期介于39%～64%[1]。今年复旦大学中山医院报道，只要首治为立体定向放疗的早期肝癌，5年生存期达到82%，结果鼓舞人心[3]。

二、效果受团队因素影响

立体定向放疗的出现是放疗技术进步的结果，有了图像引导下的精确放疗，才能给肿瘤一次大剂量放疗。目前，用于立体定向放疗的设备有射波刀(CK)、拓拇刀(HT)、带有容积调强的直线加速器(VMAT)，甚至也用带有图像引导的三维适形放疗[2]。由于肝癌放疗过程中会受到呼吸运动影响，必须进行呼吸运动管理，不同的放疗设备，其管理的方式不一样，CK用植入金标进行呼吸追踪，HT用压腹技术限制腹式运动幅度，直线加速器有的用呼吸门控技术，有的用主动呼吸控制技术[4]。这些技术复杂，放疗过程中各个团队成员正确掌握的程度不一。不同的放疗设备，完成每次放疗的时间差异很大，从1～2 min到30 min以上不等，因此，同样的放疗剂量，细胞的生物效应不同。目前缺乏统一的质控标准，但已得到认识和重视。

三、立体定向放疗的定义未统一

目前立体定向放疗的定义含糊，定义为“将放射线聚集于肿瘤靶区，给予较大剂量照射，使肿瘤产生局灶性破坏，而正常组织受到的损伤降至最低程度“。较大剂量应该是多少剂量，国际上没有明确规定，美国规定≤5次，欧洲规定≤10次，其实，这都受控于所处国家的医保政策。对肿瘤靠近胃肠道，放疗科医生为了安全起见，防止胃肠道放射损伤，需要降低每次放疗剂量，延长放疗时间和次数，但是，同样能达到根治。医生的目的是追求安全有效，此时，不能墨守成规地追求符合医保政策，才属于立体定向放疗。

四、立体定向放疗的适应证和禁忌证

由于立体定向放疗缺乏高级别的循证医学证据，目前仅作为不能手术切除或射频消融的小肝癌的替代治疗方法，尤其适用于：(1)手术或射频消融难度高的肿瘤，如肿瘤位于肝脏中央、肝门区、紧贴大血管，高龄患者，或伴有内科疾病如肝功能失代偿；(2)手术后残存肿瘤(R1或R2切除)，或RFA后残瘤；(3)介入后肿瘤残存的巩固治疗或辅助治疗；(4)术后复发或RFA复发的补救性治疗；⑤肝癌患者肝移植前的桥接治疗。只要符合小肝癌，没有绝对禁忌证，只有相对禁忌证[5]，其相对禁忌证包括：(1)肿瘤和胃肠道距离<1 cm，此时，降低每次分割剂量或放疗总剂量仍可以放疗；(2)肝脏功能差或正常肝体积≤700 cm3，此时可作为移植前放疗，如果患者没有条件肝移植，则选择降低放疗剂量，尽管达不到根治量，也能减缓肿瘤的进展。

五、立体定向放疗的前景

(一)普及立体定向放疗设备 美国NCCN肝癌诊治指南自2018年版就明确推荐图像引导下的放疗(包括立体定向放疗)，2019年中国卫健委颁发的肝癌诊疗规范，没有明确推荐立体定向放疗，这是基于中国的国情，基于2018年中国放疗学会调查，仅18.7%的放疗科有立体定向放疗设备，有立体定向放疗设备的单位，不一定都有能力开展立体定向放疗。随立体定向放疗在中国大陆增加，国产高端放疗设备的大规模产出，我国才会普及肝癌的立体定向放疗。

(二)与免疫治疗结合，提高疗效 接受立体定向放疗的患者，往往不是早期肝癌，是经过治疗后残存、复发或远处转移，从分期看属于中晚期，因此，结合全身抗肿瘤治疗靶向或免疫治疗，尤其免疫治疗，可以有效控制放射野外的病灶[6-7]。研究正在进展中。

尽管小肝癌的立体定向放疗还有很多值得探索，但作为根治性治疗的地位毫无疑问，不能手术切除、射频消融的小肝癌患者，要尽可能推荐到有立体定向放疗的医疗机构，进行立体定向放疗，除手术、消融和立体定向放疗这三种手段是根治性，其余治疗都是姑息性。肿瘤的治疗原则是能根治性治疗，就不该姑息性治疗。