何彩萍 汪艳

胆汁酸在肝细胞中由胆固醇合成，以胆汁形式经胆管系统分泌到小肠，促进脂肪、脂溶性维生素和胆固醇的吸收。回肠末端，胆汁酸被肠上皮细胞重吸收，大部分经肠肝循环返回肝脏，再由肝细胞分泌到胆汁中。胆汁酸参与调节肝肠循环以及甘油三酸酯、胆固醇和葡萄糖等营养物质的体内稳态，胆汁酸代谢异常与胆汁淤积性肝病、血脂异常、脂肪肝、心血管疾病和糖尿病等有密切关系[1]。

有机溶质转运蛋白(OST)是一种位于极性上皮细胞基底外侧膜的转运蛋白，其底物主要是胆汁酸和类固醇等阴离子有机分子。OST在胆汁酸的肝肠循环和稳态合成方面发挥重要作用。OST由OSTα和OSTβ两条多肽链组成，转运过程需要以OSTαβ异二聚体的形式稳定地将底物传递至基底外侧质膜。OSTα由基因SLC51A编码，含有340个氨基酸、7个跨膜结构域。OSTβ由基因SLC51B编码，含有128个氨基酸、1个跨膜结构域。OSTα和OSTβ单独都没有活性，需要共同参与异二聚体化和蛋白转输以及完成OST功能。尽管SLC51A和SLC51B基因分别位于不同染色体上(分别为染色体3q29和15q22位置)，但通常高水平表达OSTα的组织也会具有高水平OSTβ，提示这些基因共表达[2]。 OSTαβ几乎在所有组织中表达，但在参与胆汁酸和类固醇稳态维持的组织中含量最高[3]OSTαβ位于肠上皮细胞、肝细胞等的基底外侧膜上，有助于胆汁酸从肠上皮细胞转运进入门脉循环。胆汁酸返回肝脏，将大部分胆汁酸限制在肠，肝和胆囊中，从而使胆汁酸保持接近其主要靶点。

小鼠SLC51A基因敲除(KO)会导致OSTα和OSTβ的表达缺失。这些KO小鼠的肠道胆汁酸吸收受损，粪便中胆汁酸排泄量增多，这与肠组织OSTαβ蛋白缺失有关；粪便中脂质排泄也会增加，提示脂质吸收缺陷。[4]关于人类SLC51A或SLC51B遗传变异的临床报道不多，OSTαβ异二聚体缺陷在人类肝脏或胃肠道疾病发病机理中的作用也尚不清楚。在近期关于OSTβ缺陷症的一则报道中，[5]生于近亲联姻巴勒斯坦家庭的一对兄弟表现出先天性腹泻、脂溶性维生素缺乏症，以及肝生化指标升高。其中一例患者11岁，ALT、AST、GGT水平升高，脂溶性维生素A、D和E的血清水平则明显降低。腹部CT扫描未见异常。内窥镜检查十二指肠，回肠和结肠无组织学异常。肝活检显示肝叶小叶结构完整，轻度门脉纤维化，无脂肪变性或炎症，无明显的胆汁淤积或胆管病变迹象，但肝组织中铜含量高达184 μg/g(正常10～50 μg/g)。另一例3岁，以先天性腹泻为主要症状，常规体格检查和生长参数正常。结肠镜检查显示结肠黏膜正常。肝脏超声和腹部CT扫描均未见异常。血清γ-谷氨酰转移酶和转氨酶水平升高，血清脂溶性维生素水平显著降低。两名患者血浆和尿液分析显示胆汁酸种类正常，但血浆胆汁酸水平较低。其中一例患者进行外显子组测序，结果显示SLC51B的27位密码子发生纯合子单核苷酸缺失导致移码突变，以及50位密码子提早终止。由于SLC51B发生移码突变(p.F27fs)阻断OSTβ蛋白表达，OSTαβ复合物形成和胆汁酸转运活性受明显损害。这两例患者最后诊断OSTβ缺陷病。这两例案例证实OSTβ缺乏可引起先天性慢性腹泻以及胆汁淤积性肝病，提示OSTαβ在人类胆汁酸肠肝循环中的重要作用。

另一则OSTα缺陷该患者是一例2.5岁巴基斯坦男孩， 出生于表亲联姻家庭[6]。主要表现为不明原因转氨酶升高、胆汁淤积，以及先天性腹泻。既往病史包括每天10～15次油性大便的慢性吸收不良腹泻，出现过两次持续时间长、需要输血的消化道出血，生长迟缓。该患者母乳喂养至1岁，之后开始使用大豆配方奶粉、营养支持和脂溶性维生素补充剂，体质量和身高有改善。在2.5岁时，被发现转氨酶和碱性磷酸酶升高。肝活检提示早期肝硬化，门脉区轻微淋巴细胞炎症，以及片状轻微胆管增生；汇管区未见胆管，但未达到胆管缺乏的诊断标准。少数肝细胞有胞内胆汁淤积。十二指肠和结肠活检未见组织学明显异常。外显子组测序发现，与其血缘亲属的数据一致，该患者携带了23种罕见的纯合子蛋白改变突变体；其中包括22个错义变体，但这些突变体可能没有致病性；但其他纯合子突变可以导致在186位密码子，SLC51A发生OSTα编码的提前终止。这种等位基因变异极为罕见。Sanger测序进一步验证该患者存在纯合子变异，其父母和另一位没有病征的姐姐存在杂合子变异。患者的结肠组织未检测到SLC51A转录。液相色谱-串联质谱对该患者血液中的胆汁酸浓度进行了分析，结果显示尽管存在潜在的胆汁淤积，胆汁酸浓度仍在正常范围内。患者5岁1个月时开始予熊去氧胆酸治疗，9个月后使用消胆胺，在凝血病障碍好转后，正常生长，每天排便2～3次，但转氨酶，DBil和GGT水平仍升高。

尽管在小鼠模型中已经明确了OSTαβ在肠上皮细胞胆汁酸输出的重要作用，但OSTαβ参与胆汁酸有关人类疾病的证据仍有待确定。在以上报道中，由SLC51A或SLC51B突变引起的OSTα或OSTβ缺陷，患者均表现出不同程度的先天性腹泻，转移酶升高，循环胆汁酸水平偏低和胆汁淤积。与OSTβ缺陷相比，OSTα缺陷患者可能表现出更严重的肝组织损伤。这些病例报道有助于总结OSTαβ缺陷患者的主要临床表现，遗传学检测分析是确诊所必不可少。总之，OSTαβ缺陷可能是以胆汁淤积、肝纤维化和先天慢性腹泻为主要特征的临床综合征的另一种遗传学病因。