牛庆慧 边城

患者,男，50岁，体质量62 kg，2017年4月4日因间断鼻衄、牙龈出血就诊于我院。肝炎全套：丙肝抗体12.80S/CO。HCV RNA测定：5.00E+006 IU/mL，进一步查丙肝基因型:3b亚型。肝功能示谷丙转氨酶66 U/L,谷草转氨酶57 U/L,肾功能示尿素氮7.05 mmol/L,肌酐38 μmol/L。血常规示白细胞2.41×109/L，血红蛋白132 g/L,血小板40×109/L。上腹部增强CT:肝硬化、脾大，肝右前叶斑片状异常强化密度影，胆囊炎可能性大。给予保肝抗炎及升白细胞升血小板治疗后出院。出院后建议口服索磷布韦400 mg qd+达卡他韦60 mg qd+利巴韦林1 000 mgqd抗病毒治疗，患者自行将利巴韦林减至每天500 mg,治疗4周后复查HCV RNA<15 IU/mL，肝肾功基本正常，血常规示白细胞2.92×109/L，血红蛋白131 g/L,血小板41×109/L。治疗12周复查丙肝RNA<15 IU/mL，肝肾功能正常，血常规示白细胞2.56×109/L，血红蛋白139 g/L,血小板46×109/L。治疗24周复查丙肝RNA<15 IU/ml肝肾功能正常，血常规示白细胞2.51×109/L，血红蛋白125 g/L,血小板30×109/L。2018年1月10日治疗结束后12周再次于我院复查HCV RNA 6.76×102IU/ml,肝功:谷丙转氨酶 41.00 U/L,谷草转氨酶 28.00 U/L,白蛋白 37.15 g/L,谷氨酰转肽酶 86.00 U/L,总胆红素 25.54 μmol/L，查耐药检测，显示L31M+A30K 对NS5A抑制剂耐药。考虑丙肝复发，入住我科。入院后完善辅助检查：甲胎蛋白10.22 ng/ml。血凝常规:PT百分活度度57.00%。血常规:白细胞计数1.76×109/L,中性粒细胞计数0.71×109/L,血小板计数24.00×109/L。上腹部MR动态增强+单脏器薄层扫描：肝硬化、脾大，肝左内叶异常信号结节影，发育不良结节可能性大，胆囊炎可能性大。给予患者瑞白升白治疗，巨和粒升血小板、还原型谷胱甘肽保肝、喜美欣退黄等对症治疗，并于2018-01-19出院。患者出院后继续口服升白升血小板药物治疗，自服保肝药，2018-04-04因血常规提示血小板低再次入住我科，给予升血小板、升白治疗后复查血常规示血小板82×109/L，白细胞正常，给予患者改用丙通沙(索磷布韦400mg+维帕他韦100 mg )qd+利巴韦林1 000 mg qd治疗。治疗4周后复查HCV RNA<15 IU/mL，肝肾功正常，血常规示血小板85×109/L，白细胞正常；治疗12周复查HCV RNA<15 IU/mL，肝肾功正常，血常规示血小板95×109/L，白细胞正常；治疗24周复查HCV RNA<15 IU/mL，肝肾功正常，血常规示血小板105×109/L，白细胞正常；治疗结束后12周，复查HCV RNA<15 IU/mL，肝肾功正常，血常规示血小板109×109/L，白细胞正常，达到持续病毒学应答。

讨论HCV感染是慢性肝病的主要原因之一，目前全世界约有1.85亿人感染HCV,其中60%～85%的HCV感染者发展为慢性丙型肝炎[1]，其中基因3型HCV更易导致肝硬化、肝细胞癌[2]。基因3型丙型肝炎病毒感染在欧洲、拉丁美洲及南亚更为多见[3]，在我国，基因3型丙型肝炎病毒感染主要分布在香港、澳门等南部地区，大约占丙肝病毒感染的27%。目前DAA对于初治和经治基因3型HCV感染的持续病毒学应答比率(SVR)率均比较低，而且在患有肝硬化的基因3型丙肝病毒感染患者中SVR率更低。有研究显示基因3型丙肝病毒感染的低SVR率与其更容易引起肝细胞的脂肪变性和肝纤维化有关[4]，另有研究显示Y93H在丙肝病毒基因序列中的高表达与低SVR率有关[5-6]。有研究报道曾应用三倍剂量的达卡他韦来治疗达到24周SVR[7]。我国唐红研究团队提出基于索磷布韦治疗基因3型丙肝肝硬化患者具有较好的疗效[8]。

本例为基因3b型丙型肝炎肝硬化患者，初治时因血常规异常，摒弃了PegIFNα治疗方案，采用无干扰素的DAA治疗方案，由于当时索磷布韦+维帕他韦原研药在国内尚未上市，而仿制药的临床使用存在争议，所以初期给予索磷布韦400 mg qd+达卡他韦60 mg qd+利巴韦林1 000 mg qd抗病毒治疗24周，患者服药期间自行将利巴韦林减量，治疗后4周、12周和24周(治疗结束时)HCV RNA<15 IU/mL,取得了完全病毒学应答。但治疗结束12周后HCV RNA 6.76×102IU/ml，提示丙肝复发。同时行HCV耐药检测，显示耐药，因患者血常规示白细胞和血小板较低，给予升白升血小板等对症治疗，重新选择治疗方案。目前基于基因3型丙肝病毒感染的治疗方案主要有五种：聚乙二醇干扰素+利巴韦林；聚乙二醇干扰素+利巴韦林+索磷布韦；索磷布韦+利巴韦林；达卡他韦+索磷布韦±利巴韦林；索磷布韦+维帕他韦+利巴韦林。考虑到药物的可及性，我们决定给予患者丙通沙(索磷布韦400 mg+维帕他韦100 mg)qd+利巴韦林1 000 mgqd治疗,疗程24周。治疗结束后12周HCV RNA不可测(<15 IU/mL)，实现了持续病毒学应答。分析本例患者初始治疗失败原因有以下几个方面：患者为基因3b型HCV感染，目前在DAA治疗领域为最难治的一种基因型，且合并有肝硬化，存在耐药变异，同时患者治疗期间自行减量利巴韦林，剂量不足，造成复发。提示我们在丙肝治疗中，利巴韦林的剂量和疗程可能与复发密切相关，足量、足疗程的利巴韦林至关重要。

目前，虽然基因3型丙肝肝炎患者的DAA治疗是一个世界难题，但DAA药物的出现为许多基因3型慢性丙型肝炎患者提供了一种可以不含干扰素且耐受良好的较为有效的全口服方案，随着泛基因型的DAA药物的持续发展与应用，我们相信会为基因3型HCV感染患者提供有效的治疗选择。