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避免伤肾的两大原则是“用好药”和“用好药”

2020-03-02费菲

中国医药科学 2020年1期
关键词:肾小管肾衰竭肾炎

费菲

随着药物使用的不断增多,药源性肾脏损害呈现上升趋势。患者常会出现蛋白尿、水肿、腰痛等症状出现,严重者甚至导致不可逆的肾损伤和肾衰竭。如何预防、诊断和治疗出现药源性肾脏损害?日前,解放军总医院全军肾脏病研究所副所长、北京市中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任谢院生教授追古溯今,引用循证医学证据,从药源性肾损害的机制及诊治和预防进行了全面的概述。

谢院生教授表示,药物毒性是有共性和偏性。《周礼·天官冢宰》:医师掌医之政令,聚毒药以供医事。东汉郑玄注:……毒药,药之辛苦者,药之物,恒多毒。《医学问答》:……药之治病无非以毒拔毒,以毒攻毒。药物毒性,即药物之偏性,是药物发挥效用的基础,治病利用。药物的“毒”性(偏性)来纠正机体阴阳的偏胜或偏衰。药理学家认为,几乎所有的药物都是毒物,只有严格掌握药物的适应证,禁忌证,用法及用量准确,才能安全有效。

他说,首先,药物毒性就是药物的个性。正如缺乏个性的好好先生大多是无用的,有个性的人才会做出大成绩,做出伟业;如果药物没有毒性,也就没有治疗作用。药物的偏性就是发挥药物的治疗作用和特性,所谓以毒攻毒。青蒿素的发现获得了中国的第一个诺贝尔奖,有人预测下一次或许就是三氧化二砷(俗称砒霜)治疗急性早幼粒白血病获得诺贝尔奖,而三氧化二砷就是一个剧毒的药。这就提示,几乎所有的药都有毒性,这是常见的现象。其次,不能把藥物的偏性当作洪水猛兽,用好了就是个好药,可以治疗疾病。

药源性肾损害:发生机制、危险因素及分类

药源性肾损害就是药物所致的肾脏的结构和功能异常。药源性肾损害在临床上很常见,特别是急性肾损伤和急性间质性肾炎以及慢性肾脏病基础上的急性肾损伤非常常见,药物引起的肾脏损害,特别是在老年人群中就更为常见。流行病学调查认为,国外药物性疾病占入院患者的2.9%~5.1%。住院患者药物不良反应的发生率为10%~20%(最高28%)。国内药物性疾病占住院患者5.0%,死亡率7.9%。药源性肾损害占急性肾损伤住院患者的19%~40%;占急性间质性肾炎的45%~85%,占慢性肾脏病急性加重的37.5%;此外,药源性肾损伤占医院及社区获得性急性肾损伤的20%,其中老年性肾损伤发生率高达60%。

西药可导致药物性肾损害,中药也可以引起药物性肾损害。中草药所致的肾损害占药物性肾损害的31.7%,占其药物所致死亡病例的60%。相对应的是,约有68.3%的肾损伤是西药引起,但必须考虑的是,西药和中药的分母(应用范围和总量)并不一样,西药的分母可能要大得多。中药如何在临床上应用一定要考虑这些问题。

要回答的第一个问题是为什么药物容易引起肾脏损伤?一是由肾脏的结构和功能所决定的,药物可以通过原型或以代谢产物的形式经肾脏排泄。二是肾脏血流量较为丰富,占1/4的心输出量,每分钟流经肾脏的血液达到1000~1200mL。三是肾脏有肾小球的毛细血管和肾小管的毛细血管,且毛细血管的面积特别大,药物在肾小球毛细血管和管周毛细血管接触面积大,经过肾小球内皮细胞、基底膜和足细胞三层滤过,接触机会多。四是肾小球系膜细胞具有吞噬和清除外来物质的功能,系膜也可因之造成损害,如药源性免疫复合物容易在系膜区沉积。五是肾小管具有重吸收、物质转运、浓缩和逆流倍增功能,药物也容易浓缩。人体每天有180升的水要经过肾脏滤过排出,肾小管要回吸收99%,仅有1.8升的水通过肾脏排出。在滤过的过程中药物要经过肾小球和肾小管,而肾小管有浓缩、逆流倍增和物质转运的作用,药物在肾脏转来转去的过程中损伤的机会增多。六是肾小管通过改变尿pH,影响药物的溶解度,容易形成结晶、沉积。此外,氢离子还可以参与肾小管内药物的分解、释放,从而可能增加其毒副作用。七是肾脏本身是高代谢器官,肾内含有的多种药物代谢酶将药物降解为有毒的产物,从而损伤肾细胞。

药源性肾损害的危险因素主要有:(1)药物本身的毒性强、使用剂量大、疗程长。(2)同时(或近期内相继)使用两种或两种以上肾毒性药物。同时在肝脏代谢产生竞争时,就容易出现肾毒性。(3)老年人或新生儿(早产或出生低体重儿)。(4)患者有效循环容量不足(如脱水、休克、心力衰竭、大出血、大手术后等)时,人体血液会先供应心脏,较少保护肾脏,导致肾脏出现血流不足而中毒。(5)原有肾功能不全或有基础肾脏疾病等;(6)所有的治疗都是维稳,当内环境不稳定或有全身基础疾病时,如高钙血症、低钙血症、低钾血症、低镁血症、严重酸中毒或碱中毒、电解质紊乱等;以及严重缺氧、肝功能不全、甲状腺功能低下、糖尿病等,易出现肾脏损害。(7)药源性肾损害易感的异常素质和基因类型(如过敏体质)。

药源性肾损害常见的临床综合性主要包括:肾前性急性肾功能衰竭(ACEI/ARB等)、急性肾损伤/急性肾小管坏死(氨基糖苷类抗生素等)、肾小管功能障碍(重金属等)、急性间质性肾炎(半合成青霉素等)、慢性间质性肾炎(镇痛药、马兜铃酸等)、肾小球疾病(青霉胺等)、肾血管疾病(丙硫氧嘧啶、他克莫司等)、慢性肾衰竭(环孢素、马兜铃酸)。不同的药物导致肾脏损伤的部位是不一样的,比如ACEI/ARB或一些非甾体类消炎药(NSAIDs)是以肾小球缺血为主。

药源性肾损害的发生机制主要有:(1)药物对肾小球、肾小管细胞的直接损伤(离子转运蛋白);(2)血流动力学因素导致肾脏缺血(入球小动脉和系膜收缩、血管内皮生长因子受抑制);(3)产生免疫及过敏反应(免疫复合物及促炎细胞因子)刺激机体产生抗体导致对肾脏的损害;(4)直接(药物结晶)或间接(肌红蛋白)梗阻肾小管;药物或其代谢产物在尿中形成结晶,直接导致肾小管梗阻,或是导致溶血或横纹肌溶解,肌红蛋白或血红蛋白堵塞肾小管,肾小管的主要功能是滤过流通,当不能起到流通作用容易导致肾损伤;(5)线粒体损伤、氧化应激;(6)DNA损伤导致染色体错误分离和基因组不稳定;(7)诱发泌尿系统肿瘤。

药源性肾损害后除了肾脏本身的表现以外,可能会发生一些全身表现。与过敏有关的表现有发热、皮疹、肌肉关节痛、嗜酸性粒细胞增多等。肝损害表现有转氨酶增高、胆红素升高、肝区痛、黄疸等。消化系统症状主要是恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。损伤血液系统表现为白细胞减少或增高、贫血、血小板减少等;以及其他表现,如呼吸、循环、神经、内分泌、代谢等。

从肾脏损伤的分类看,首先,最重要的还是肾脏本身的损伤,可以出现从轻到重的任何一个损伤。最常见的还是急性肾损伤,包括肾前性急性肾损伤、肾性急性肾损伤、肾后性急性肾损伤,还有肾小管转运功能的障碍。其次是间质性肾炎。第三是肾小球问题,比如肾小球毛细血管坏死等。第四是肾血管的损伤以及肾脏进一步的损伤导致慢性肾衰竭。

急性肾损伤是药物引起肾损伤最常见的类型。除了肾前性、肾后性急性肾损伤以外,单就肾性急性肾损伤而言,可导致血栓性血小板减少性紫癜。还可以引起肾小球足细胞病变、肾小球内皮细胞的病变,以及肾小管病变和肾脏血管病变等其他病变。

药源性肾损害,如何避免漏误诊?

肾脏损伤后会出现哪些生物标志物的变化?首先,一些传统的指标比如血肌酐、尿素氮可能会增高,还有一些新型的指标如胱抑素C蛋白(CysC)、α一1微球蛋白(AIM)、β2,微球蛋白(β2-M)会进行性增高。

另外,肾小管结构较为复杂,包括近端小管、远端小管、集合管等,不同节段损伤会导致急性肾损伤不同标志物的改变。目前较常用的是肾损伤分子1(Kim-1)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)。这些不同的分子在不同肾损伤高峰出现的时间、高峰时以及恢复的时间不一致。如果我们了解这些特性,观察这些分子就可以了解这些肾损伤。但这些肾损伤分子都是非特异性的,中药或西药都可以引起肾损伤,甚至缺血、中毒及其他因素也可以引起肾损伤。目前还没有特异性药物引起的肾损伤的生物标志物。了解这些信息对药源性肾损伤的诊断非常重要。

临床医生在门诊5分钟的时间要能捕捉到患者的信息,发现是否为药物引起的肾损伤,这一点非常重要。如果当作慢性肾脏病或其他肾脏病出现误诊,可能使患者失去了很多治疗机会。因此,必须仔细了解患者病史,问清患者使用药物的名称、剂量和疗程,以及患者当时用药的身体情况(年龄、是否存在基础疾病、是否脱水)。比如一位老年患者在脱水的状态下,接受过一次庆大霉素注射,就可能出现不可逆的急性肾损伤,最终导致慢性肾衰竭。另外,患者感冒时合并用药情况,服用的是一种药还是多种药,药物的合并使用可能会导致本来不应发生的肾损伤。

从临床表现上看,要观察肾脏表现(尿量、尿液成分、肾功能),药物引起的急性肾损伤绝大多数都是非少尿型的急性肾衰竭,不要等到患者尿量减少才考虑是急性肾衰竭,药源性肾衰竭患者此时只是尿量很少,或尿量稍多一点,必须要监督患者的全身表现(比如过敏)。另外,应通过一些实验室检查(肾小管、肾小球和肾外)和影像学检查以及病理检查来帮助了解肾脏损伤情况。

不同类型物导致的肾损伤,有何特点?

谢院生表示,不同类型的药物导致肾损伤有不同的特点,比如抗生素是临床最常用的药物,导致急性肾损伤也很常见,比如氨基糖苷类抗生素、半合成青霉素、头孢菌素类以及喹诺酮类等药物都具有肾毒性,最常见的会导致急性间质性肾炎。

氨基糖苷类抗生素具有明显的肾毒性,可导致急性肾小管坏死。以新霉素肾毒性最大,其次是庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素,而链霉素肾毒性相对较轻。青霉素类(主要是半合成青霉素)通过过敏反应导致急性间质性肾炎,甚至急性肾衰竭。过去农村常用庆大霉素治病,因为它不像青霉素那样容易过敏需要皮试,且治疗腹泻疗效肯定。谢院生指出,腹泻严重的老年患者注射48万单位的庆大霉素可导致患者不可逆的急性肾小管坏死。在庆大霉素与对照组的试验中发现,大鼠血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)在6天后出现增高(p<0.05),到10天时达到峰值,之后就逐渐下降,绝大多数大鼠可以自行恢复,这也就是临床上有时会漏诊急性肾损伤的原因。

头孢菌素类肾毒性以第一代头孢噻啶(先锋Ⅱ)最大,头孢噻吩(先锋Ⅰ)及头孢唑啉(先锋Ⅳ)次之。头孢菌素也可过敏导致急性间质性肾炎,出现不同程度的非少尿、或少尿性急性肾衰竭。

喹诺酮类药物可通过多种机制引起肾脏损害如直接损伤肾小管、过敏性间质性肾炎、肉芽肿性间质性肾炎、结晶尿等。万古霉素及去甲万古霉素主要经肾脏排泄,药物主要损害肾小管。早期可有蛋白尿、肾小管功能损害,继之出现血尿、少尿等,严重者可致急性肾衰竭。磺胺类抗生素主要有磺胺嘧啶、磺胺甲基异嗯唑等,在尿路或膀胱内形成结晶和沉淀,引起肾内梗阻。可引起血尿、结晶尿或腰痛。部分患者出现过敏性间质性肾炎、肾病综合征、溶血性贫血以及急性肾衰竭。

抗结核药的种类很多,损伤也不同。如利福平第一次用药副作用并不大,间隔一两个月后再次使用时可发生严重的急性肾衰竭以及溶血,多数为抗原抗体结合所致的免疫损伤引起。抗真菌药,绝大多数都有肾毒性,但毒性不是很大。如制霉菌素、两性霉素B等,口服或静脉用药毒副作用较大,容易影响白细胞及肝功能。两性霉素B等可明显损伤肾脏,肾功能不全时很多药物在血中聚集而加重肾毒性。

谢院生介绍了他接诊的一个病例,是慢性肾脏病基础上的急性药物间质性肾炎。52岁,女性,长期镜下血尿和间歇性蛋白尿。入院前6周,因发热、全身酸痛相继服用30片安乃近后,出现恶心、呕吐,再服用6片扑热息痛,肾功能快速进行性恶化。入院时血尿素氮升至24.7mmol/L,血肌酐升至974.3μmol/L,肾活检診断为lgA肾病、急性药物性间质性肾炎。经糖皮质激素和前列腺素E1等治疗一个多月后,血肌酐、尿素氮降至正常出院(未进行透析)。

非甾体类解热镇痛抗炎药(NSAIDs)也具有肾毒性。非选择性的环氧化酶COX-1和COX-2抑制剂:阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、氯芬那酸、安乃近、氨基比林、保泰松、对乙酰氨基酚、非那西汀等(胃、肾、血小板)。选择性的COX-2抑制剂:萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康、吡罗昔康、塞来昔布、帕瑞昔布(心血管事件)。间质性肾炎是NSAIDs引起的肾损害的常见类型,严重时表现为急性肾功能衰竭,出现尿素氮和肌酐的进行性升高。NSAIDs可引起缺血性肾乳头坏死,发生组织脱落时可引起尿路梗阻、肾绞痛和肉眼血尿,有继发性感染时则可出现白细胞尿等尿路感染表现。

此外,对比剂(造影剂)所致的急性肾损伤在临床上也十分常见。特别是对于低血压(5分)、心力衰竭(5分)、主动脉内球囊反搏术(IABP)后(5分)、年龄>75岁(4分)、贫血症(3分)、糖尿病(3分)、对比剂体积(每100mL为1分)等危险因素。血肌酐(SCr)>1.5mg/dL(>132.6μmol/L)或表皮生长因子受体eGFR<60mL/(min·1.73m2),其40~60mL为2分,20~39mL为4分,<20mL为6分。评分<5为低风险,评分>16为高风险。

抗肿瘤药和免疫抑制剂临床上越来越常见,而这两种药本身就可以引起肾毒性。抗肿瘤药中的顺铂、丝裂霉素,以及抗肿瘤药引起的肿瘤溶解综合征。具体而言,顺铂所致中毒性肾病的作用部位主要是近端小管,临床上主要表现为急性肾小管坏死乃至急性肾衰竭,少数可表现为慢性间质性肾炎。丝裂霉素可引起肾脏微血管病变和溶血性贫血;而抗肿瘤药导致的肿瘤溶解综合征引发高尿酸血症及高磷酸血症,促使磷酸盐及尿酸沉积致肾后性急性肾衰竭。

免疫抑制剂可以治疗肾脏疾病,但也可以导致肾脏病。强效免疫抑制剂环孢素A和新型免疫抑制剂他克莫司均可造成肾小动脉硬化和间质纤维化,继而引起血压增高和肾功能损害。环孢素A可诱发过敏性炎症导致急性、慢性间质性肾炎。

为研究顺铂的肾毒性,谢院生教授团队开展了相关研究。将模拟肿瘤手术切除单肾大鼠与双肾大鼠分为两组,与双肾(sham)+顺铂(cis)组进行对比发现,单肾(Un)+顺铂(cis)组的血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)和尿蛋白值升高更明显,肾脏损伤程度更严重。单肾切除大鼠与双肾大鼠未注射顺铂时血肌酐为(48.7±5.5)μmol/L vs.(42.8±3.2)μmol/L;而注射顺铂后72小时SCr为(113.8±19.1)μmol/L vs.(85.4±10.2)μmol/L(P<0.05)。单肾切除大鼠与双肾大鼠未注射顺铂时BUN为(8.1±1.3)mmol/L vs.(6.3±1.3)mmol/L;而注射顺铂后72小时BUN为(14.5±1.2mmol/L vs.(11.5±1.9)mmol/L(P<0.05)。注射顺铂后72小时尿蛋白为(1410±180.6)mg/mmoluCr vs.(1070±292.1)mg/mmol uCr(P<0.05)。

比较单肾+顺铂组、双肾+顺铂组两组发现,ELISA法检测单肾切除大鼠与双肾大鼠注射顺铂后72小时尿液中的肾损伤分子-1(KIM-I)和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)水平的表达更高。单肾切除大鼠与双肾大鼠注射顺铂后72小时肾损伤分子-1为(4025±207.4)ng/mmol uCr vs.(3050.7±112.4)ng/mmol uCr(P<0.05);单肾切除大鼠与双肾注射顺铂后72小时NGAL水平为(1689.6±359)μg/mmol uCr vs.(1363.7±265.2)μg/mmol uCr(P<0.05)。

注射顺铂与未注射顺铂的两组大鼠相比,注射顺铂大鼠的氧化应激损伤程度更重。ELISA法检测单肾切除大鼠与双肾大鼠注射顺铂后72小时氧化应激损伤指标出现变化,丙二醛(MDA)水平表达增高,过氧化物歧化酶(SOD)和还原型谷胱甘肽(GSH)的表达下降。单肾切除大鼠与双肾大鼠注射顺铂后72小时丙二醛水平(1.23±0.22)nmol/mg protien vs.(1.12±0.22)nmol/mg protien(P<0.05)。单肾切除大鼠与双肾大鼠注射顺铂后72小时过氧化物歧化酶活性为(0.54±0.15)U/mgprotien vs.(0.59±0.16)U/mgprotien(P<0.05)。单肾切除大鼠与双肾大鼠注射顺铂后72小时还原型谷胱甘肽水平为(8.56±2.3)μmol/g protien vs.(9.18±1.71)μmol/g protien(P<0.05)。

另外,近年来很多生物制剂及新型抗肿瘤药进入了临床,也具有一定的肾毒性。生物制剂贝伐珠单抗可抑制血管生成,但这是一把双刃剑,它既抑制肿瘤新生血管的生成,也阻断正常血管内皮细胞的生成和增殖,引起蛋白尿等一系列不良反应。当贝伐珠单抗小剂量(5~7.5mg/kg)使用时,21%~41%的患者出现明显蛋白尿;大剂量(15mg/kg)使用时64%的患者出现蛋白尿。一些抗肿瘤蛋白酶抑制剂同样可导致急性肾损伤和肾衰竭。克唑替尼(间充质淋巴瘤激酶抑制剂)可引起急性肾损伤。卡非佐米(蛋白酶抑制剂)可引起急性肾衰竭。

中药的肾毒性也开始受到重视。谢院生说,中药讲究四气五味,而1992年出版的《有毒中草药大辞典》所载具有肾毒性的中药,以辛、苦味者居多。苦味的中药有红娘子、虎杖、山慈姑、六轴子、乌柏、松节;鱼胆、川楝子、土贝母、雅胆子、芦荟、马兜铃、防己、柴胡、番泻叶、天花粉、山豆根、大青叶、自梧桐、木通、侧柏叶。辛味的中药有芫花、砒霜、斑蝥、土荆芥、八角枫、巴豆、棉籽、大枫子、补骨脂、荜澄茄、肉桂、丁香、细辛、土细辛、洋金花、轻粉、油桐子。苦辛味的中药有雷公藤、牵牛子、益母草、白花丹、雄黄、昆明山海棠、钩吻、苍耳子、槟榔、铁脚威灵仙、丢了棒、黄獨、相思子、全蝎、铅丹、红升丹。比如雷公藤在临床上用于治疗肾病较为常用,易导致女性停经、脱发和肾脏损害。雷公藤也有肾毒性,可导致肾小管上皮细胞肿胀、颗粒样变,急性肾小管坏死,间质性肾炎,部分系膜基质增生,肾小球囊性扩张等。

比如,马兜铃酸类中草药(关木通、青木香、广防己、汉中防己、马兜铃等)及相关中成药(如龙胆泻肝丸、冠心苏合丸等)具有肾毒性。马兜铃酸中草药急性中毒可致急性肾小管坏死和急性肾衰竭,而慢性中毒可导致寡细胞性间质纤维化和慢性肾衰竭。长期使用马兜铃酸的患者,泌尿系移行细胞癌的发生率明显升高,是正常人的6倍。斑蝥肾毒性较强,可以导致肉眼血尿等表现。谢院生提及30多年前给他留下深刻印象的一个病例。当时他作为住院医师在消化科轮转,一位肝癌患者使用斑蝥治疗后,出现了严重的消化道出血和肉眼血尿。

其他药物也有一定的肾毒性。其中十分常见的是神经科临床常用脱水药物甘露醇。大量甘露醇聚集肾脏,引起甘露醇肾病,加重肾脏损害。他汀类降脂药、降压药、西咪替丁、奥美拉唑、阿昔洛韦、含碘造影剂、甘露醇、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂等均可对肾脏造成一定的损害。他汀类降脂药可导致横纹肌溶解、急性肾衰竭。西咪替丁、奥美拉唑可导致急性间质性肾炎、急性肾衰竭。含碘造影剂、甘露醇甚至静脉注射免疫球蛋白,如果注射量过大、过快,可导致渗透性肾病、急性肾损伤甚至肾衰竭。Soares SM等2006年报道了静脉注射免疫球蛋白(IVIG)致急性肾衰竭(ARF)的病理特点:肾小球无明显改变,肾小管明显退行性变,近端肾小管上皮细胞肿胀,胞浆内广泛、等大的空泡形成;无明显间质炎症。另外,血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂在肾动脉狭窄、有效循环血量不足、原有肾功能不全时,也易诱发急性肾功能衰竭。

防治药源性肾损害,不可忽视中药

谢院生教授总结说,曾听到著名药理学家、首都医科大学药学院金有豫教授指出,医师和药师必须注意的两个原则是“用好药”和“用好药”,首先,要用“好药”,就是要用疗效好、安全、方便而便宜的药;其次是讲究用药的方法学,注重药物的适应证、禁忌证和注意事项,不能用错药。掌握好这两大原则,对临床医师和药师在治疗的同时更好的保护患者肾脏功能具有重要意义。

药源性肾损害的防治原则主要有以下7条:第一、熟悉患者的生理特点和药代动力学变化特点,严格掌握用药指征,提高合理用药的水平,防止滥用或用药种类过多。药物是用于疾病治疗,如果无指征时使用药物将会导致疾病发生;第二、尽可能选择疗效好、肾毒性小的药物;第三、对具有潜在肾毒性的药物,要掌握用药方法、剂量、疗程,对于肾功能不全者,应根据情况适当减少剂量和(或)延长用药间隔时间第四、对某些药物可进行药物浓度监测,并根据药物浓度结果调整用药剂量;第五、对药物中毒的临床表现和实验室检查结果要及早发现,并及早停用肾毒性药物。如有可能,应积极采用增加药物排出的相应措施(比如透析);第六、针对药源性肾损害的不同类型,进行对症处理和相应治疗。过敏性急性间质性肾炎可应用糖皮质激素治疗。第七、对药物引起的急慢性肾衰竭及其并发症,要积极进行综合救治,必要时及时采用血液净化治疗。

谢院生教授谈到了他和团队最新使用中药黄芩素治疗和预防肾脏损害、保护肾脏的研究。这一研究显示,黄芩素对顺铂引起的急性肾损伤具有较好的保护作用。对血肌酐、尿素氮和尿蛋白等肾功能指标的降低起到一定的作用,可以减轻黄芩素可减轻肾脏组织学损害,同时还可减轻在肾损伤分子和标志物NGAL的高表达。

顺铂(cis)+黄芩素(hai)组与顺铂(cis)组两组对比后发现,顺铂+黄芩素组的血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和尿蛋白值均较单用顺铂组降低。注射顺铂后72小时顺铂+黄芩素组大鼠血肌酐的含量为(70.57±14.23)μmol/L、尿素氮的含量为(8.03±1.29)mmol/L、尿蛋白含量为(710±142.3)mg/mmoluCr。顺铂组大鼠血肌酐的含量(85.42±10.25)μmol/L、尿素氮含量(11.53±1.96)mmol/L、尿蛋白(1070+290.1)mg/mmol uCr(P<0.05)。尿液中腎损伤分子1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)的表达下调。ELISA法检测注射顺铂后72小时顺铂组与顺铂+黄芩素组大鼠尿液中KIM-I的含量为(3050.7±112.4)mg/mmol uCr vs.(1802±207.4) mg/mmoluCr(P<0.05)。注射顺铂后72小时顺铂组与顺铂+黄芩素组尿液中NGAL水平为(1363.7±265.2)μg/mmoluCr vs.(846.6±189)μg/mmol uCr(P<0.05)。

此项研究还发现,黄芩素可减轻肾脏组织学损害。ELISA法检测注射顺铂后72小时后,顺铂+黄芩素组与顺铂组相比,氧化应激损伤表达减轻。ELISA法检测顺铂组与顺铂+黄芩素组注射顺铂后72小时氧化应激损伤指标出现变化,肾脏丙二醛(MDA)水平表达降低,过氧化物歧化酶(SOD)和还原型谷胱甘肽(GSH)的表达增加。顺铂+黄芩素组与顺铂组注射顺铂后72小时丙二醛水平(0.83±0.15)nmol/mgprotien vs.(1.12±0.22)mmol/mg protien(p<0.05)。顺铂+黄芩素组与顺铂组注射顺铂后72小时过氧化物歧化酶活性为(0.78±0.12)U/mg protien vs.(0.59±0.16)U/mg protien(P<0.05)。顺铂+黄芩素组与顺铂组注射顺铂后72小时还原型谷胱甘肽水平为(12.43±1.68)μmol/g protien vs.(9.18±1.71)μmol/g protien(p<0.05)。

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