王 刚，高凤敏，杨骄霞

(牡丹江医学院附属红旗医院心内科，黑龙江 牡丹江 157011)

急性心肌梗死在我国仍是致死的主要原因。急性心肌梗死是指是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。心肌梗死后导致心肌收缩力减弱引起心脏射血量减少、血液瘀滞，机体组织器官供血不足诱发各器官功能障碍。梗死后的心肌电活动的丧失、后期的瘢痕化可导致各种心律失常。目前PCI是国内外指南一致推荐的急性心肌梗死的首选治疗方式，但临床工作中发现部分急性心肌梗死的患者即使PCI成功仍存在血流充盈到血管远端时间延长的现象。

1 慢血流的定义

冠状动脉慢血流是指冠状动脉造影时，未发现血管狭窄、夹层以及痉挛等血管解剖结构以及功能改变的条件下，冠状动脉血流充盈血管远端明显延迟，即冠脉造影时造影剂在2个心动周期内未充盈到血管远端[1]这一现象由Tambe等于1972年首次提出[2]。

2 慢血流的发生机制

目前对慢血流的产生机制还没有统一的定论，其可能病因及发病机制如下。

2.1 冠状动脉微循环功能紊乱冠状动脉微循环功能障碍是导致慢血流发生的主要机制已被大多数学者认可[3]，包括微血管管径狭窄以及血管内皮功能障碍。心脏有效收缩是维持机体血液循环的必要条件亦是生命的保障，心肌在静息时占全身耗氧量的12%、而心脏的重量只占全身0.5%，这一生理条件下促使心脏发育出丰富的血管循环系统。心脏的循环系统主要由两方面构成：包括不具有血管阻力的心外膜血管即传统意义上的前降支、回旋支以及右冠状动脉。以及参与血流阻力形成的直径<400μm微血管且心外膜血管无任何狭窄及阻塞。微血管管径的大小决定了冠脉血流量的多少[4]。影响微血管管径大小的常见的解剖因素包括微血管纤维组织增生、中膜肥厚、内膜增生、内皮细胞退变及水肿导致，常见的功能因素包括慢性高血压、糖尿病、血管炎症、高脂血症等疾病，以急性心肌梗死后的危险因素[5]影响最大。血管内皮功能失调主要是指内源性一氧化氮(Nitric oxide NO)内皮素-1(Endothelin-1 ET-1)平衡被打破，内源性NO的释放量减少而炎症促使内皮素1的生成量增加，内皮细胞的舒张效应小于收缩，血管张力表现为收缩效应使血管阻力增加血流速度减慢。

2.2 心肌缺血及缺血再灌注损伤多项研究表明缺血时间过长、缺血程度重，慢血流的发生几率明显增加[6]。长时间的心肌缺血引起细胞形态以改变，心肌细胞水肿导致细胞体积增大压迫毛细血管使管腔狭窄阻力增加。可以推测出缺血的程度是影响微循环灌注的因素之一[7]。急性缺血时开启了血管内皮细胞内质网的促存活与促凋亡“双相”作用[8]，它是指内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)的保护作用以及内质网过度激活引发的凋亡作用[9]。内质网应激是指在非正常情况刺激下发生的错误折叠、未折叠蛋白在内质网腔蓄积、钙离子失衡的过程。导致细胞内环境稳态的破坏。内质网应激早期通过内质网跨膜蛋白活化(Endoplasmic reticulum transmembrane protein activation，UPR)纠正自身的错误折叠，当ERS持续时间过长将启动细胞自身凋亡程序以清除受损的内皮细胞，引起血管内皮的重构。血管内皮细胞在缺血90min后会发生严重的功能以及形态改变。(1)内皮细胞弹力纤维老化内皮细胞顺应性减低。血管内皮细胞突出管腔激活凝血系统使红细胞、血小板聚集形成微血栓，进一步阻塞管腔[10]。(2)炎症因子的激活引起线粒体的损伤使细胞能量代谢紊乱[11]，改变血管内皮功能影响血流灌注，也会导致细胞膜通透性改变使细胞内外物质交换失衡，加速细胞凋亡。当缺血时间超过3h心肌再灌注会导致已缺血的心肌进一步受损[12]。再灌注时自由基生成增加破坏正常的细胞结构，超载的钙离子激活蛋白激酶加速细胞溶解，还可导致细胞内离子失衡引起酸中毒。大量炎症介质的释放直接损伤细胞。

2.3 微血管栓塞很多学者认为15～100μm的微血栓可导致严重的微循环障碍[13]，微血管的血栓栓塞主要是由PCI操作过程中形成的小栓子脱落或原位血栓形成导致，小栓子脱落包括使用血栓抽吸导管时破坏了血栓的原有形态使完整的血栓破裂，造成部分小血栓随血流运行到微血管远端。以及在球囊扩张以及支架释放时局部较高的压力使不稳定斑块破裂形成小栓子阻塞远端血管。原位血栓的形成主要是由异常激活的炎症因子导致血小板的平均体积明显增加，并且释放了大量活性物质引起血管收缩以及出现了异常活跃的血小板聚集[14]，并促使微血管远端形成血栓。当阻塞面积超过50%就可引起心肌血流灌注的明显下降[15]。

2.4 血细胞功能异常有学者研究表明异常的红细胞分布宽度会导致血流灌注减慢[16]，红细胞形态以及功能的异常使血液粘稠度增加、血流速度相对减慢，对微循环的能量代谢影响更明显进而引发冠脉慢血流。

2.5 神经内分泌功能紊乱冠脉血流的调节是由神经系统和体液因素的共同作用，Yazici等研究发现慢血流时肾上腺素与去甲肾上腺素水平升高[17]，且其升高程度与冠脉病变的严重程度呈正相关。当存在冠脉病变时血管的α受体作用效应明显强于β受体[18]，引起血管收缩减慢血流速度。

2.6 胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指各靶器官对胰岛素敏感性下降，胰岛素主要是通过增加NO分泌从而扩张血管，胰岛素的功能减低可引起血管内皮损伤加速动脉粥样硬化，Ozcan等研究发现慢血流患者胰岛素抵抗高于正常人[19]，这表明胰岛素抵抗参与慢血流的形成有关。

2.7 独立危险因素吸烟损伤血管内皮使氧化型低密度脂蛋白浓度增加[20]，使脂质沉积于血管内皮促进粥样硬化，还可以降低超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)浓度导致舒张血管的活性物质减少，诱发冠状动脉痉挛使血流阻力增大促使慢血流形成。

3 慢血流的评价

3.1 心肌血流灌注根据血流计帧法(Technology independent machine Interface，TIMI)进行血流分级：0级：血管闭塞，远端无血流；1级：血管有明显狭窄或阻塞，造影剂不能完全充盈冠状动脉；2级：造影剂以≥3 个心动周期以上的速度充盈冠状动脉；3级：造影剂可以快速充盈冠状动脉。TIMI血流2级被诊断为慢血流；TIMI血流0～1级为无复流；TIMI 血流3级则为正常[21]。实时帧计数(Real-time frame count，CTFC)帧数的计算[22]，在冠脉内给予尼可地尔后测量冠状动脉的校正血流帧数：采用以30帧/秒的速度计数，记录造影剂从冠脉开始处到冠脉终末端的帧数。由于左前降支冠状动脉较长单纯的计数会有误差，需除以1.7得到c值即实时帧计数CTFC。反映TIMI心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)的定义如下：0级为无心肌显影，也无排空；1级为心肌显影慢、排空慢、持续时间长；2级为心肌显影和排空均缓慢，但在排空阶段有明确显影；3级为心肌显影和排空均迅速[23]。

3.2 微循环阻力指数微循环阻力指数(The index of microcirculation resistance，IMR)是指冠状动脉的远端压力与足量充血时下平均传导时间之比的倒数。可用热稀释法获得的微循环阻力指数，是冠脉微循环障碍严重程度分级的可靠指标[24]。IMR与真微血管阻力有明确的相关性，可在血管阻力影响下区分正常和异常微循环功能。

3.3 彩色多普勒超声心动图彩色多普勒超声心动图可以测量血管内血流的流速，评价冠状动脉血流流速储备。PCI术后24h内行彩色多普勒超声心动图评估病人心肌的收缩以及舒张功能，计算二尖瓣血流频谱中的舒张早期与舒张晚期血流峰值流速之比。采用三维斑点追踪技术测量慢血流血管供血区室壁节段收缩期的纵向应变峰值。

4 药物对慢血流作用

目前有几种药物在预防或治疗慢血流是被证明是有效的，包括腺苷、硝酸脂类、硝普钠、钙通道阻滞剂等而尼可地尔是最近发现用于预防慢血流的药物。

4.1 腺苷腺苷的作用已被学者认可，包括保护缺血心肌、抑制血小板聚集和细胞钙超载、减少炎症反应以及氧自由基的生成[25]。有学者报道50μg腺苷可减少77%非紧急PCI术后心肌坏死的发生率[26]。

4.2 硝酸酯类硝酸酯通过血管内皮使其转化为具有扩张血管作用的NO，通过NO扩张狭窄的血管恢复有效的血流流动提高组织器官的血供。大多数学者认为，硝酸甘油仅对大于200 μm冠脉有显著的功效。目前认为微血管病变是导致冠状动脉慢血流发生的主要原因，硝酸酯类药物主要扩张大血管其对微血管的扩张作用十分微弱。但是有学者报道冠脉内给予 硝酸甘油和地尔硫草也能减少慢血流的发生[27]，有学者表明PCI术中使用硝普钠其术后低血压发生率明显高于尼可地尔[28]。因此，硝酸甘油对慢血流是否有效还存在争议。

4.3 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂主要是降低细胞钙离子浓度扩张血管，有学者发现使用L型钙通道阻滞剂维拉帕米可改善冠状动脉慢血流[29]，而钙通道阻滞剂的负性心力作用也限制了其在临床中的应用。也有学者报道冠脉内使用T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔可改善慢血流[30]，但米贝拉地尔可抑制细胞色素P4503A4引起严重的代谢紊乱，因此无法应用于临床治疗。

4.4 尼可地尔尼可地尔主要通过两方面发挥抗心绞痛的作用。包括ATP敏感的钾离子通道开放作用和类硝酸酯作用[31]。尼可地尔通过ATP敏感的钾离子通道发挥抗心绞痛作用，可明显区别于其他抗心绞痛药物，尼可地尔通过开放KATP钾离子通道，引起钾离子的大量外流使细胞内离子电位总和发生改变出现了细胞膜的超极化(如膜电位有-90mV下降到-120m)从而保护心肌。类硝酸酯作用机制:使环磷酸鸟苷(Cyclic guanosine monophosphate，cGMP)生成增加使细胞内钙浓度减低，从而减轻血管张力改善血流灌注提高心肌细胞的有效血供进而缓解心绞痛。第二尼可地尔直接增加cGMP发挥扩张血管的作用。以尼可地尔辅助治疗缺血心肌是有成效的[32]。最新的一项研究发现尼可地尔可以增加人类脐静脉内皮细胞(e NOS)表达，增加NO的合成；另外尼可地尔被证明可以减少ET-1的分泌[33]。学术界已经公认在PCI时使用作用于线粒体药物可减少PCI术后因心力衰竭的再次住院风险[34]。

5 展望

急性心肌梗死是最为常见致死性疾病，PCI作为开通闭塞血管、恢复血流灌注的首选治疗方式。PCI治疗心肌梗死于传统溶栓相比治疗效果明显、恶性心律失常发生率低，病人远期预后好。但随着PCI大量应用于临床其引发的慢血流也被大量学者关注，慢血流可导致心绞痛、心律失常，严重的诱发心肌梗死、室颤导致病人死亡。目前治疗慢血流的药物有硝酸脂类、钙通道阻滞、尼可地尔等药物，但上述药物的疗效有所争议。目前应致力于早期预测并提前干预PCI术中慢血流发生，从而提高PCI疗效改善患者远期预后。