贺梦菲，孙文强，尹昌浩，赵维纳

(牡丹江医学院红旗医院神经内四科，黑龙江 牡丹江 157011)

1 病历资料

1.1 现病史傅某，男，60岁，主因右侧面部麻木4月余，加重伴行走不稳2月余于2018年8月23日入我院。患者于2018年4月洗脸时出现右侧面部麻木感，以嘴角处明显，未引起重视未行诊治。麻木症状持续存在，遂于2018年5月就诊于牡丹江市某三甲医院，查头部MRI(1.5T)示：延髓、脑桥、右侧小脑异常信号，建议增强扫描，按脑血管病给与改善循环治疗未见明显好转。后逐渐出现行走不稳，再次于该院(2018.6.1)查头部增强MRI示：延髓、脑桥、双侧桥臂、右侧小脑、右侧基底节区、右侧枕叶及扫描层面内脊髓异常强化影，考虑急性炎性脱髓鞘改变可能性大。未予特殊处置。麻木及行走不稳情况进行性加重，于2018年7月16日为求进一步诊治来我院，门诊以“双侧桥臂异常信号”收入院，入院后完善血常规、凝血、生化、输血前五项、ANCA、抗O组合、抗核抗体、动态脑电等相关检查，诊断“脑白质病变？(双侧桥臂病变)”，给与小牛血0.8g、舒血宁20mL日一次静点，并请北京宣武医院会诊，建议患者完善腰穿检查，患者拒绝检查并要求出院，出院时右侧面部麻木及行走不稳未见好转。2018年8月21日患者就诊于吉林大学白求恩医学院，门诊诊断“脑干病变？”，建议患者入院行腰穿检查进一步确诊，患者拒绝。2018年8月23日患者为求诊治第二次来我院就诊，门诊以“脑白质病？”收入院。患者病程中无意识障碍，无一过性黑朦，无视物旋转，无恶心、呕吐，无抽搐，无胸闷、气短，无发热，饮食可，睡眠欠佳，二便正常，体重无明显下降。

1.2 既往史高血压病史1年，最高血压150/90mmHg，平素未口服降压药；否认糖尿病、冠心病病史；否认肝炎、肺结核病史；否认手术史；否认食物、药物过敏史；否认毒物接触史。有外伤史(2017年3月头部摔伤史，当时右额部肿胀，直径约5cm左右，伴有流脓，自服抗生素半月后好转，好转后未见明显异常)；预防接种史按计划进行。

1.3 个人史及家族史出生于黑龙江，无长期外地居留史，无疫水接触史。职业搬运工，平时饮食规律，无吸烟史、无饮酒史，家族史无特殊。

1.4 体格检查体温：36.5℃，心率：78次/分，呼吸：18次/分，血压136/86mmHg，心肺腹未见异常，双下肢无水肿。神经系统查体：意识清，言语流利，高级皮层功能正常，双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏，双眼球运动自如，无眼震，双侧额纹、鼻唇沟对称等深，伸舌居中，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射未引出，双侧指鼻试验稳准，双侧跟膝胫试验欠稳准，感觉系统未见明显异常，双侧babinski征(-)，脑膜刺激征阴性，闭目难立征阴性。

1.5 实验检查及影像资料入院后血常规、凝血常规、输血前五项、肿瘤标记物、抗“O”试验、类风湿因子、C反应蛋白、抗环寡氨酸肽抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗核抗体、免疫球蛋白亚类、生化、心肌酶、尿液分析等均正常。腰穿脑脊液(2018年8月24日)脑脊液无色透明，压力150mmH2O；脑脊液分析示氯化物降低(117mmol/L)，余无异常；脑脊液涂片示一般细菌涂片、抗酸染色、墨汁染色未查到异常；脑脊液液基薄层细胞学见极少量中性粒细胞、淋巴细胞，未见肿瘤细胞(见图1)；自身免疫性脑炎阴性；免疫学及蛋白组学示IgG(48.1mg/L)、IgA(8.49mg/L)轻度升高，寡克隆阴性。肺部CT示未见异常；全腹部彩超示肝囊肿、胆囊壁毛糙、前列腺增生伴钙化；心电图示窦性心律、CRBBB、左室高电压；动态脑电图示同年龄正常范围动态脑电图。(2018年5月26日牡丹江市某三甲医院)头部MRI示：延髓、脑桥、右侧小脑异常信号，建议增强扫描。(2018年6月1日牡丹江市某三甲医院)头部增强MRI(1.5T)示：延髓、脑桥、双侧桥臂、右侧小脑、右侧基底节区、右侧枕叶及扫描层面内脊髓异常强化影，考虑急性炎性脱髓鞘改变可能性大。(2018年7月13日牡丹江红旗医院)头部MRI(3.0T)示：双侧桥臂改变，请结合临床，建议DWI进一步检查，脑内多发腔梗(见图2)。

2 诊治经过

2.1 诊断综合患者症状、体征及影像学检查结果综合考虑CLIPPERS综合征可能性大。

2.2 处置入院后予以激素冲击治疗(甲泼尼龙500mg冲击3天后减半、240mg冲击2天，改为醋酸泼尼松片60mg起始口服，逐渐减量直至停药)、改善循环、调节睡眠及情绪等对症治疗；治疗1周后患者自诉感面部麻木程度减轻，走路不稳好转，查体双侧跟膝胫稳准，复查头部MRI(2018年9月8日)见患者入院时的双侧脑桥片状T2WI、FLAIR稍高信号影仍有显示，但范围缩小，脑内多发腔梗伴缺血灶。随访1月患者诉完全面部麻木明显好转，无行走不稳。随访3月患者诉恢复体力劳动，无特殊不适，复查头部MRI(2018年12月6日)示与2018年9月8日头部MRI相比，双侧桥臂及脑桥异常信号影，右侧范围无明显变化，左侧范围减小，脑桥病变范围缩小，脑内多发腔梗伴缺血灶，同前(见图3)。目前随访(半年余)患者无复发及加重情况。

图1 脑脊液液基薄层细胞学见极少量

图2头部MRI示a(T1WI)、b(FLAIR)、c(T2WI)示双侧脑桥、脑桥小脑臂、四脑室周围组织对称性出现斑点、斑片状T1WI低信号，T2WI及FLAIR高信号影(2018年5月26日)。六天后头部增强MRI示d、e(T1WI增强)示斑点状强化。病情加重就诊我院头部MRI示f(FLAIR)示双侧桥臂见斑片状异常高信号影。

图3头部MRI示a(T1WI)、b(T2WI)、c(FLAIR)示双侧脑桥可见片状T2WI及FLAIR稍高信号影(2018年9月8日)。头部MRI示d(T1WI)、e(T2WI)、f(FLAIR)与2018年09月08日头部MRI对比，双侧桥臂及脑桥可见片状T2WI及FLAIR稍高信号影，较前范围缩小(2018年12月6日)。

3 病例分析

3.1 病史特点患者中年男性，亚急性起病；主因右侧面部麻木4月余，加重伴行走不稳2月余入院；既往高血压病史，无毒物接触史，无抽烟饮酒史等，无发热，无严重系统性疾病；查体见跟膝胫试验欠稳准，余未见阳性体征；辅助检查影像学可见脑内多发“撒胡椒粉样”异常信号及强化影，脑脊液液基薄层见少量中性粒细胞、淋巴细胞，脑脊液IgG、IgA轻度升高，余实验室检查及肝胆脾胰彩超、肺CT等均未见明显特殊表现，激素治疗敏感。

3.2 诊断与诊断依据定位诊断：右侧面部麻木定位于右侧三叉神经脊束核上部或左侧脊髓丘脑束、丘脑皮质束；行走不稳定位于脊髓后索、前庭、小脑及其联系纤维等，根据患者影像学检查示延髓、脑桥、右侧小脑异常信号，故综合定位于脑干、右侧小脑。定性诊断：患者中年男性，亚急性起病，主因右侧面部麻木4月余，加重伴行走不稳2月余入院。既往高血压病史，无毒物接触史，无抽烟饮酒史等，无发热，无严重系统性疾病，脑脊液常规、涂片未见异常，液基薄层见少量中性粒细胞及淋巴细胞，影像学可见脑内多发“撒胡椒粉样”异常信号及强化影，根据“MIDNIGHTS”诊断原则排除营养障碍、变性、肿瘤、感染、内分泌腺体、遗传、外伤、中毒、卒中等，综合考虑炎症可能性大，结合患者影像学“撒胡椒粉样”改变，激素治疗敏感，考虑为类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症即CLIPPERS综合征可能性大，但该病确诊需病理活检，故考虑为疑似而非确诊。

3.3 鉴别诊断(1)中枢神经系统脱髓鞘疾病：包括多发性硬化、视神经脊髓炎、同心圆性硬化、临床孤立综合征等。多发性硬化起病年龄20～40岁，女性多于男性，多表现为肢体无力、感觉异常、眼部症状、共济失调等，影像学可见垂直对称分布于双侧侧脑室旁等大小不一类圆形T1WI低信号、T2WI高信号病灶，增强扫描可见结节状或环形强化，脑脊液寡克隆区带常为阳性，特征性表现为“时间多发”与“空间多发”[1]。该患者无反复发病，复发缓解病程，影像学表现未见多发对称垂直于侧脑室旁斑片状脱髓鞘样病灶，寡克隆区带阴性，故排除该诊断。同样视神经脊髓炎性疾病诊断主要为应同时或相继发生视神经炎、急性横贯性或播散性脊髓炎的临床表现，特征性MRI表现为脊髓长节段炎性脱髓鞘病灶[2]，该患者虽无脊髓MRI，但其临床表现无复视、肢体麻木等视神经或脊髓损害表现，不支持视神经脊髓炎诊断，故排除。同心圆性硬化也可出现感觉异常、共济失调等，但其多以精神障碍起病，主要影像学表现为额、顶、枕和颞叶白质洋葱头样或树木年轮样改变[3]，该患者影像无上述改变，为散在似“胡椒粉样”病灶，与之不符。临床孤立综合征可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎等，病灶特点为时间上的小的播散性病灶，或由一个及多个病灶融合而成的较大病灶，其中脑干脑炎与CLIPPERS综合征常有混淆，脑干脑炎多有前驱感染病史，可表现为复视、共济失调等，影像学可见中脑、脑桥、延髓T2WI高信号，但增强扫描未见强化或强化不明显，这点可与CLIPPERS相鉴别[4]。(2)中枢神经系统变性疾病：如多系统萎缩等，该病多慢性起病，逐渐进展，主要有自主神经功能障碍、帕金森症状、小脑性共济失调等，影像可见橄榄脑桥小脑萎缩等[5]，该患者亚急性起病，影像学未见脑干萎缩等故与之不符，排除该诊断。(3)中枢神经系统肿瘤：有些原发性中枢神经系统淋巴瘤、低级别胶质瘤和淋巴瘤样肉芽肿的患者，病理检查甚至可以见到血管周围淋巴组织细胞浸润，但淋巴瘤等其影像学可见占位效应、环形强化等，激素治疗效果不好或初次激素治疗后好转，但停用后病情可进展加重[6]，该患者未行脑组织活检，但其多肿瘤标记物阴性，肺部CT及全腹部彩超未见占位性病变，头部MRI及增强MRI病灶以脑桥为中心分布，病灶无水肿等占位效应，激素治疗后好转且随访半年无复发，故排除肿瘤相关疾病。(4)中枢神经系统感染性疾病：如脑炎、神经莱姆病、神经梅毒等，该类疾病多急性起病，临床表现以发热、头痛、甚至意识障碍多见，且脑脊液常见生化改变，影像学表现少见以脑桥为中心斑点状改变[7]，该患者发病期无发热、头痛，无疫苗接种，查体脑膜刺激征阴性，实验室感染指标不高，输血前五项正常，且对激素治疗敏感，故排除该诊断。其他需与CLIPPERS鉴别的有神经结节病、系统性免疫疾病，(如干燥综合征、神经白塞病等)。神经结节病也可亚急性起病，但病灶多于丘脑下部，也可整个于大脑半球、小脑及脑干等，肺部CT常见结节样改变，增强影像学可见结节样或环形强化，病灶周围可有水肿[8]，该患者影像学病灶无水肿，但确诊仍需病理学证实。系统性免疫疾病累及中枢神经系统时可出现相应症状，但多数可有其他脏器损伤临床表现如干燥综合征有口干、眼干，神经白塞病可有溃疡等，实验室指标抗核抗体、抗O组合等可见阳性改变[9]，该患者无眼干、无溃疡等表现，抗核抗体、抗O组合等均阴性，与之不符故排除。对于不典型的病例，需要长期随访，在非侵入性检查仍不确定时确诊仍需病理结果证实，这与Taieb等人研究结果一致[10]。

4 讨论

CLIPPERS综合征是一种主要累及脑桥的罕见的中枢神经系统炎性疾病，该病由 Pittock 等于2010 年首次报告，临床病例较少，截至目前未超过100例[11-12]。该病多见于中年、青年，偶见儿童发病，发病年龄约13～86岁，男性略多于女性，多为亚急性起病，临床表现多样，可为共济失调、复视、感觉异常、构音障碍、颅神经受累以及认知障碍、头晕、恶心、耳鸣等脑干、小脑症状。然而，除了上述常见症状，近期有研究报道了以癫痫为首发症状、除了脑桥及小脑症状外出现皮质受累甚至有报道以三叉神经痛为首发症状表现的CLIPPERS综合征[13-15]。尽管其临床表现多样，但其影像学增强MRI主要表现为脑桥“撒胡椒粉样”斑点状或片状强化，部分患者可见以脑桥为中心，相邻部位也出现强化改变，无水肿及占位效应，病理组织学可见脑桥、小脑血管周围淋巴细胞浸润为主的慢性炎症性改变[16]。该病为中老年男性，亚急性起病，主要表现为面部麻木，共济失调，临床特点符合该病，结合其实验室检查脑脊液见炎性改变，辅助检查影像学表现为“撒胡椒粉样”改变，而CLIPPERS综合征主要表现为MRI见脑桥等附近“胡椒粉样”病变，激素治疗敏感，该患者激素治疗后好转且未再复发，在除外其他可能病因后，可考虑该病。但该病确诊需活检病理证实[17]。

目前对于CLIPPERS综合征治疗仍以激素治疗为主，包括发作期治疗和缓解期治疗。对于发作期，有研究表明在CLIPPERS发作期间，与大剂量的静脉皮质类固醇治疗相比，1例用强的松1 mg/kg/天，1例用6个疗程的环磷酰胺及硫唑嘌呤，1例用免疫球蛋白在改善临床症状上均没有早期应用大剂量激素治疗效果显著[11,18-19]。Taieb等人同样也表明在发作期需大剂量皮质类固醇激素冲击治疗，但作者也提出在缓解期每日强的松/强的松龙大于或等于30 mg，但需注意长期应用所致副作用。由此可见，在CLIPPERS发作期，应及时应用大剂量皮质类固醇激素冲击治疗以缓解病情。为预防类固醇引起的骨质疏松症及其他应激反应，建议口服钾、质子泵抑制剂、钙和维生素D等。为了防止肾上腺功能不全的风险，在最终停止前应分析血皮质醇水平。治疗疗效应通过定期临床检查和连续的头部MRI(如每3个月一次)进行监测。由于长期皮质醇治疗可导致多种并发症，所以当类固醇副作用明显和/或复发时，应讨论使用皮质类固醇替代剂[18,20]。研究表明免疫抑制剂如甲氨蝶呤在缓解期可起到替代皮质类固醇激素的作用，考虑到其风险效益比，甲氨蝶呤似乎是最适合的，其他免疫抑制剂(如环磷酰胺、羟基氯喹和硫唑嘌呤)，可能毒性更大或效果较差。因此，比起甲氨蝶呤，其他免疫抑制剂可作为二线治疗[21-22]。若甲氨蝶呤不耐受或禁忌症，则在强的松逐渐减量前3到6个月内联合使用硫唑嘌呤，并继续使用硫唑嘌呤至少2年。或在强的松逐渐减量前1个月内，将环磷酰胺与强的松联合。或在强的松逐渐减量前1个月内联合羟基氯喹与强的松，并继续使用羟基氯喹至少2年。在这期间每3个月复查1次(临床检查+脑磁共振)。

综上，CLIPPERS虽具有一定临床特征，影像学有典型发病部位及特征表现，对激素治疗敏感，但其诊断却需与较多疾病相鉴别，故在临床工作中发现以头晕、共济失调等相关表现，头部MRI见散在似“撒胡椒粉样”改变时应将CLIPPERS考虑进去。随着医务人员对其进一步的认识，相信对于该病的临床诊治会越来越准确。