吴艳蓉　余加林

【摘 要】新生儿早发型GBS疾病（GBS-EOD）指发病于生后1周内（0～6d）的GBS感染性疾病，占新生儿GBS疾病的80%，起病急、病情进展快，主要表现为肺炎、脓毒血症，部分可合并化脓性脑膜炎。是西方国家新生儿高致病性和高致死性疾病的主要原因，近年来在我国发病率有增高趋势。本文作者对该病的危险因素和预防策略进行综述，旨在早期识别该病，及时采取合理预防措施减少该病发病率。

【关键词】早发型GBS疾病;危险因素;预防策略

Risk factors and prevention strategies of early-onset GBS disease in neonates

Wu Yanrong，Yu Jialin*

Childen's Hospital of  Chongqing Medical University， Chongqing  400014

[Abstract]Early-onset GBS disease （GBS-EOD） refers to the infectious disease of GBS that occurs within one week （0～6 d） after birth， accounting for 80% of GBS disease in newborns. The disease is acute and progresses rapidly. The main manifestations of GBS are pneumonia and sepsis， and some of them may be complicated with purulent meningitis. Early-onset GBS disease is the main cause of neonatal high pathogenicity and mortality in Western countries. In recent years， the incidence of GBS disease in China has increased. This article reviews the risk factors and preventive strategies of the disease， aiming at early identification of the disease and timely adoption of reasonable preventive measures to reduce the incidence of the disease.

[Keywords]Early onset GBS disease; Risk factors; Prevention strategies

B族鏈球菌（groupBStreptococcus，GBS，又称无乳链球菌）是一种β溶血性革兰染色阳性链球菌，它常定植于妊娠妇女的下消化道和泌尿生殖道，是引起新生儿感染性疾病的主要细菌性病原。GBS感染在欧美国家的新生儿感染中位列第一，我国GBS的发病率较西方国家偏低，但近年来有逐渐上升的趋势，从2002年的3.3%上升至2010年的5.1%[1]。

新生儿GBS疾病根据发病时间可分为早发型GBS疾病（early-onset GBS disease，GBS-EOD）和晚发型GBS疾病（Late-onset GBS disease，GBS-LOD）。早发型GBS疾病占新生儿GBS疾病的80%，具有起病急、病情进展快，常呈爆发型的特点。近30年西方国家的研究表明GBS的早发感染仍是该地区新生儿高致病性和高致死性疾病的主要病原[2]。美国等将新生儿早发型GBS疾病（GBS-EOD）定义为发病于生后1周内（0～6d）的GBS感染性疾病[2]。90%的GBS-EOD患儿在出生24h内出现临床症状，常表现为暴发性肺炎、脓毒血症，部分可合并化脓性脑膜炎。与新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）关系密切，可增加NEC发病率[3]。

目前国内尚无针对新生儿GBS-EOD疾病预防和治疗的指南，国内临床对新生儿GBS感染的关注度有待进一步提高。为早期识别该病、及时采取合理预防措施减少该病发病率，本文作者对GBS-EOD危险因素及预防措施作如下综述。

1 危险因素

1.1 母亲因素

GBS-EOD的主要感染途径是通过母婴垂直传播，因此GBS-EOD的首要危险因素是母体泌尿生殖道GBS的定植，尤其是重度定植。世界各地区孕妇GBS定植率不尽相同，发达国家孕妇GBS定植率为20%～30%[4]，我国为7.1%～15%[5-6]。母体若存在生殖道GBS定植，分娩发动或者胎膜破裂时细菌可由阴道逆行至羊水引起新生儿感染，或胎儿通过产道时细菌定植到皮肤或黏膜引起感染[7]，或在产程中吞咽或吸入GBS污染的羊水，发生新生儿GBS感染[8]。有研究显示GBS定植阳性而未采取IAP预防措施的母亲所生新生儿GBS-EOD的发生率至少是1.1%[9]。另有研究显示，GBS定植阳性的孕妇分娩出的新生儿发生EOGBS败血症的概率是GBS定植阴性孕妇所分娩出新生儿的25倍[10]。但是也有学者认为与GBS定植阴性的孕妇相比，定植阳性的孕妇分娩的新生儿在GBS感染阳性率方面差异无统计学意义[11]。影响新生儿GBS-EOD发病率的除与母亲是否有泌尿生殖道GBS定植有关以外，与母亲GBS定植严重程度也有密切关系。有研究显示母亲发生GBS重度定植的新生儿与母亲GBS轻度定植的新生儿比较，发生GBS定植前者是后者的2～3倍，发生GBS-EOD前者是后者的15倍[12]。GBS重度定植的一个重要标志是GBS菌尿症[13]，即尿培养菌落计数≥105CFU/mL。然而，尽管GBS菌尿症是GBS重度定植的一个重要标志，妊娠35～37周的尿GBS菌落数与阴道GBS在产时的高负荷定植密切相关，但尿GBS菌落数不能作为GBS-EOD疾病风险的独立筛选标志物[14]。

影响新生儿GBS-EOD发病率的第二个母体方面的危险因素是母亲绒毛膜羊膜炎。孕母绒毛膜羊膜炎是新生儿GBS-EOD的独立高危因素[15]，包括急性绒毛膜羊膜炎（临床表现为产期发热≥38℃、母体或胎儿心动过速、子宫压痛、羊水异味）和隐匿性绒毛膜羊膜炎（指没有临床症状或者临床表现很轻微，显微镜检查胎盘病理时有绒毛膜羊膜炎组织学改变），尤其是隐匿性绒毛膜羊膜炎。有研究显示母体GBS感染易形成隐匿性绒毛膜羊膜炎，且往往引起胎儿显著的炎症反应[16]。国内也有报道显示隐匿性绒毛膜羊膜炎产妇新生儿GBS感染（17.65%）率高于对照组产妇新生儿（1.30%），隐匿性绒毛膜羊膜炎可作为新生儿GBS感染的重要危险因素[17]。

其它影響GBS-EOD发生率的母体方面因素有母亲既往妊娠分娩史、本次分娩状况、母亲种族、社会经济状况，母亲体内GBS抗体水平。目前公认的母亲前一胎有过GBS感染是再次生产时新生儿GBS-EOD发病的危险因素，有报道认为初孕状态、孕妇年龄（<32岁）、农村户籍与早发型GBS感染显著相关[18]，原因尚不清楚。另外，母亲为黑人种族也是GBS-EOD发病的危险因素。分娩时胎膜破裂≥18h、产程延长会增加GBS-EOD的发生率，因为胎膜破裂时间过长及产程延长时，孕妇泌尿生殖道定植的GBS细菌更易逆行侵入宫内感染胎儿，从而导致GBS-EOD的发生。母亲体内的GBS抗体水平与新生儿是否发生GBS感染有关，Baker等研究表明母亲体内GBS抗体水平低，则新生儿发生GBS感染的可能性大[19]。国外动物研究证实，B族溶血性链球菌表面蛋白C5a肽酶（SCPB）是一种几乎存在于所有GBS菌株上的表面蛋白，有高度的保守性和良好免疫原性，利用胎盘会刺激机体内的IgG抗体，从而对新生动物感染的GBS起到较好的保护效果[20-21]。

1.2 新生儿因素

早产与低出生体质量是影响新生儿早发型GBS感染发病率和病死率的重要因素。在孕产妇接受抗生素治疗与新生儿管理水平持续性提高中，相对比20世纪70年代，2010年GBS-EOD的病死率已经从50%降至4%～6%，但是GBS-EOD早产儿的病死率仍然达到20%。研究发现，早于33周妊娠的早产儿GBS-EOD病死率已经超过30%[22]。系统分析，极低出生体质量儿的病死率是引起GBS早产儿死亡的一个重要原因，原因可能与早产儿、低体质量儿、极低体质量儿免疫活性低有关。

新生儿脐血GBS抗体水平影响GBS-EOD的发病。引起新生儿抗体水平低的机制有两个：母亲体内抗体水平低，缺乏获得性免疫，或无足够的免疫球蛋白G经胎盘传输给胎儿。学者沈叙庄等人将我国健康足月儿的脐血GBS与瑞典足月儿脐血进行比较，发现我国新生儿中的GBS水平显著较高。此种发现应当可以说明，相对比瑞典等西方国家，我国新生儿GBS感染发病率低且症状较轻的原因[23]。

新生儿个体的遗传易感性也会影响GBS-EOD的发病与否。GBS定植阳性孕妇分娩过程中，GBS可定植于一半胎儿/新生儿的呼吸道或消化道[24]，而仅有1%～3%的定植新生儿发展为侵袭性感染[25]。

1.3 定植GBS的型别

目前GBS共有两种分型方法，一种是血清型分型，另一种是基因分型，不同型别的细菌其毒力有差异，定植及感染后的发病率及疾病表现类型有差异。GBS是一种具有荚膜的双球菌，荚膜多糖是其主要毒力因子，根据其特异性荚膜多糖和蛋白抗原分型，分离出10种血清型，分别是Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ[26]。各血清型GBS的致病特点不同，早发型GBS多由Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型所致。基因分型是通过直接测定管家基因的核苷酸序列用以描述细菌物种变异的分型方法。目前已知的GBS的序列型已经超过1000种，不同基因分型的GBS的致病特点不同。其中，新生儿侵袭性感染以ST-17型为主，与脑膜炎及败血症密切相关[27-28]。

2 预防策略

已在临床使用的预防新生儿EOGBS的策略主要包括：1）孕妇产时使用抗生素以阻断GBS的垂直传播和减少产后感染的发生率，即Intrapartumantibioticprophylaxis（IAP）策略，此为EOGBS的一级预防;2）对新生儿进行预防性治疗，保证药物在新生儿体内的杀菌浓度，此为EOGBS的二级预防。其中，分娩时给予IAP是降低新生儿GBS-EOD发病率的最主要的预防措施。根据实施IAP策略的不同，有以下几种预防方案。

美国、法国、德国、西班牙、日本、比利时等国家建议采用普遍筛查方案。即对所有妊娠35～37周的孕妇分别采集阴道下1/3和直肠拭子进行细菌培养，任何一个部位阳性即可认为存在GBS的定植，并对GBS筛查阳性孕妇至少在分娩4h前使用抗生素，以有效减少GBS经产道传播，从而降低早发型GBS感染的发病率。2010年美国CDC修订的预防指南建议：1）所有孕产妇在35～37周时从阴道下的1/3与直肠拭子展开细菌培养，只要发现存在阳性，就可表明有GBS定植。2）孕妇GBS定植阳性者在分娩发动或胎膜破裂时给予IAP;对于临产与破膜前的孕产妇，选择剖宫产时无需用抗生素;3）孕产妇孕期存在GBS菌尿症，同时前胎有GBS感染的，无需进行细菌培养，可在产程前或胎膜破裂时进行IPA;4）如分娩前并没有进行细菌培养或培养结果尚不知晓，合并任何一种危险因素（分娩胎龄<37周、胎膜破裂≥18h、产前体温≥38℃），就需要予以IPA;不存在感染危险的孕产妇，为快速检测，可于阴道与直肠取样扩增核酸[29]。对发生早产胎膜早破的妇女，分娩还没有发动、没有接受过抗生素（或正在接受抗生素，但GBS覆盖范围不足）的应接受GBS预防48h，5周内进行GBS筛查为阴性的可不用接受GBS预防。推荐药物：首选青霉素G，氨苄青霉素为备选药物;有青霉素过敏史但非速发型超敏反应者可使用头孢唑啉;对青霉素过敏且为速发型超敏反应者选择克林霉素或万古霉素（根据药敏试验结果决定）。给药时机：分娩前大于4h。青霉素给药剂量：静脉滴注3g（500万单位），随后每4小时1.5～1.8g（250～300万单位）[8]。

荷兰、英国和丹麦等国家推荐采用高危因素评估方案[30]。即通过判断孕妇是否存在高危因素决定是否采取IAP策略，不建议对所有孕妇进行GBS筛查。不建议普遍筛查的理由是孕妇GBS定植率高达20%～40%，通过普遍筛查并不能准确预测出哪些新生儿会发展成EOGBS;其次，有很大比例发生EOGBS的新生儿系早产儿，在普遍筛查方案建议的筛查窗口期（及孕35～37周）以前就已分娩;最后，普遍筛查会导致IAP实施的增加，从而会增加药物对母亲和新生儿的不利影响，包括过敏反应、耐药菌的定植和感染及对新生儿微生态远期潜在的影响[31]。英国皇家妇产科学会（RCOG）2017年9月出台的指南建议对具有以下因素的孕妇实施IAP策略：既往分娩过EOGBS新生儿的孕妇;本次妊娠期间有GBS携带，比如有GBS菌尿症（尿培养菌落计数≥105CFU/ml），或阴道拭子检测出GBS;早产（定义为妊娠37周以前分娩），不管GBS状况如何;胎膜破裂时间延长;可疑的母亲分娩期感染，比如绒毛膜羊膜炎;分娩期发热。[31]。一线药物仍然是静脉注射青霉素G，应尽快给药;如果有不严重的青霉素过敏史，则可使用注射头孢菌素;由于GBS中克林霉素耐药率相对较高（高达16%），对严重青霉素过敏的妇女静脉注射万古霉素[31]。

联合评估方法主要是检测5项危险因素，同时根据需要使用IAP;针对GBS筛查中，结果呈现为阳性的孕产妇需进一步检测是否合并存在以下5项中的一项和相关危险因素[32]。其中危险因素主要为胎龄不足37周、产程发热超过38℃、前胎存在GBS感染、孕期有GBS菌尿症，且胎膜破裂时间已超过18h。联合评估中，孕产妇35～37周期间，GBS定值并存在1个及以上的EOGBS危险因素需进行IPA。

IAP只是降低了GBS-EOD的发病率，并没有完全消灭GBS感染。对有感染GBS风险的新生儿应进行二级预防[33]。见表1。

3 总结

新生儿早发型GBS疾病严重危害着新生儿的健康，发病与孕妇生殖道GBS定植情况、胎膜早破、分娩期感染、是否早产、感染与定植GBS血清型等多因素有关。国际上针对EOGBS有3个基于IAP的预防策略，但是IAP策略本身有不足之处：比如存在漏诊率较高的问题，IAP策略会增加抗生素的使用，会增加细菌耐药。因此，研发GBS疫苗可能是未来GBS预防的研究方向。国内GBS的研究相对较少，缺乏多中心的联合研究。通过研究了解我国的GBS流行病学的分布、主要致病基因和危险因素，确定高发的GBS分型，将有助于疫苗的研发和临床的预防和治疗，进而降低新生儿EOGBS的发病率和病死率。

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