王琳 张燕 李滨

(青岛市海慈医疗集团肝胆内科，山东 青岛 266033)

伴随人们生活方式与生活质量的不断变化，全球肥胖人口数量持续增长，肥胖相关疾病的临床发生率逐年上升，并成为重要的公共健康问题〔1〕。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是当前临床常见肝脏疾病，发病率仅次于病毒性肝炎，是第二大肝脏疾病。近年研究已证实大多数患者均同时存在代谢综合征表现，并且同肥胖具有较高的共病率，进而部分肥胖相关因子或对NAFLD的发生产生促进作用〔2〕。Wnt是一类高度保守的信号通路是一类高度保守的信号通路，Wnt5a是Wnt细胞因子家族的重要成员〔3〕。研究表明，Wnt5a经人体巨噬细胞释放并具备有效的炎症效应，Wnt5a可以通过增加脂肪组织巨噬细胞浸润，降低脂肪组织对胰岛素的敏感性，同人体胰岛抵抗具有密切关联，进而对正常机体代谢造成影响〔4〕。而目前关于肥胖人群的血清Wnt5a水平及其与NAFLD相关性尚未见相关报道，本研究分析血清Wnt5a水平与NAFLD的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取青岛市海慈医疗集团2017年1月至2018年12月行健康体检的中老年人289例为研究对象，受检者均签署知情同意书，排除合并恶性肿瘤、血液系统疾病、甲状腺疾病、重症感染及免疫系统疾病者。根据受检者体重指数(BMI)将其划分为对照组106例与肥胖组183例，对照组男62例，女44例，年龄41～78〔平均(55.28±3.74)〕岁；肥胖组男113例，女70例，年龄40～79〔平均(56.55±3.21)〕岁，两组受检者性别与年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。同时，根据临床检查结果将研究对象分为非NAFLD组170例与NAFLD组119例，非NAFLD组男103例，女67例，年龄42～79〔平均(55.63±3.59)〕岁；NAFLD组男72例，女47例，年龄40～78〔平均(56.23±3.71)〕岁，各组性别与年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会同意。

1.2方法

1.2.1分组标准 (1)肥胖评估标准：根据中国成人超重和肥胖症预防控制指南进行判定，BMI为24 kg/m2及以下者为正常；超过24 kg/m2者为肥胖。(2)NAFLD诊断标准：①无饮酒史，或每周饮酒摄入乙醇量女性不足70 g、男性不足140 g；②出现右上腹部隐痛、全身乏力、消化能力减退表现；③无合并免疫性、病毒性或药物性肝炎；④存在代谢综合征；⑤转肽酶与转氨酶表达上升；⑥病理活检证实脂肪肝；⑦影像学检查:开展肝脏瞬时弹性扫描检查，根据实施受控衰减参数(CAP)评价病变情况，当CAP≥238诊断为NAFLD。

1.2.2检测方法 分别在体检次日清晨采集患者空腹静脉血5 ml，3 500 r/min离心5 min，离心半径12 cm，常规分离血清置于-20℃低温保存待检，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检验受检者Wnt5a水平，应用江苏江莱生物科技有限公司提供的Wnt5a试剂盒，根据指示说明书完成检验。应用全自动电化学发光分析仪测定受检者的空腹胰岛素水平，并根据稳态模型评估法完成胰岛素抵抗指数的计算，胰岛素抵抗指数=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。

1.3统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t及χ2检验、Spearman相关分析。

2 结 果

2.1对照组与肥胖组Wnt5a水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、NAFLD发生率及CAP比较 肥胖组Wnt5a水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、CAP均明显高于对照组，NAFLD发生率显著高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

2.2NAFLD组与非NAFLD组Wnt5a水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数及CAP比较 NAFLD组Wnt5a水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、CAP明显高于非NAFLD组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表1 对照组与肥胖组Wnt5a水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、NAFLD发生率及CAP比较

表2 NAFLD组与非NAFLD组Wnt5a水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、CAP比较

2.3肥胖人群血清Wnt5a水平与观察指标的相关性 经Spearman相关分析显示，肥胖人群血清Wnt5a水平与CAP、NAFLD发生率、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈正相关(r=0.753、0.665、0.428、0.578,均P<0.05)。

3 讨 论

近年国内外研究表示肥胖人群的脂肪组织巨噬细胞浸润程度会发生明显变化〔5〕，Wnt5a主要为巨噬细胞所释放具有炎症效应的细胞因子，在其分泌后对人体形成作用，并且不断促进肿瘤坏死因子等炎症因子生成，从而影响人体胰岛功能及其他代谢功能〔6，7〕。当前研究已证实肥胖或超重人群具有更高的NAFLD发病率，在肥胖影响下其代谢功能发生改变，多种炎症因子表达出现变化，更易发生NAFLD〔8〕。NAFLD是临床较为常见病，主要是指非酒精或其他原因导致的肝细胞脂肪过度沉积性肝脏疾病，通常情况下肥胖人群的疾病发病率明显高于正常人群，并且疾病的发生同胰岛素功能具有密切相关性〔9〕。目前，临床主要以肝脏病理活检作为NAFLD的主要诊断方式，但因对受检者形成一定程度创伤使得胰岛素抵抗对其病变程度的直接影响程度仍无定论。

近年来，国内外研究对肥胖与肝脏疾病患者炎症因子方面的研究较多。Wnt是一类高度保守的信号通路是一类高度保守的信号通路，在胚胎发育、器官形成、组织再生和内分泌功能调节中起到关键作用，Wnt5a主要为Wnt家族因子之一，与人体代谢功能具有重要相关性〔10〕。相关研究发现，Wnt5a与Frz跨膜受体结合后可以激活巨噬细胞，导致巨噬细胞浸润脂肪细胞，并引起下游信号Jun末端激酶-1活化，进一步引起IRS-1丝氨酸磷酸化，从而阻断胰岛素信号通路，降低周围组织对胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗〔11〕。刘玉苓等〔12〕研究中分别针对腹型肥胖、外周型肥胖与正常人群开展Wnt5a检测，其结果认为Wnt5a水平上升与腹型肥胖有紧密关联，并且该指标对患者脂质代谢等形成影响。何訸等〔13〕报道通过动物实验发现肥胖小鼠Wnt5a水平不断下降，认为该指标与肝细胞癌的发生及进展有密切关联。本研究结果提示Wnt5a可能产于肥胖的发展进程，而Wnt5a在NAFLD发生中的作用及其关系仍未完全明确。Ishaq等〔14〕研究通过动物实验发现Wnt5a是影响小鼠肝脏功能的主要炎症因子，梁利波等〔15〕报道指出在肥胖者肝脏炎症与肝纤维化发展进程中Wnt5a起到了影响作用。本研究NAFLD组患者的Wnt5a、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、CAP明显高于非NAFLD组。其中CAP是反映肝脏脂肪变性的重要指标，当发生NAFLD，CAP水平升高。本研究表明NAFLD患者Wnt5a异常升高，而升高的Wnt5a可能通过激活巨噬细胞，导致巨噬细胞浸润脂肪细胞；并引起下游信号Jun末端激酶-1活化，进一步引起IRS-1丝氨酸磷酸化，从而阻断胰岛素信号通路，降低周围组织对胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗，患者胰岛素抵抗指数增加。Wnt5a可能通过某些信号通路影响胰岛素代谢，增加胰岛素抵抗，从而影响脂肪沉积，增加NAFLD发生率。本文认为肥胖人群在肝脏脂肪变性中会不断发生巨噬细胞功能障碍，出现Wnt5a水平明显改变，而通过检测Wnt5a的表达可以对肝脏脂肪变性情况和胰岛素抵抗提供辅助依据，有助于临床诊断与预后评估。