张东东 武云鹏 张耀 黄昱 康健 孙百顺 王文跃

(1北京大学国际医院胃肠外科，北京 102206；2北京市健宫医院普外科)

结肠癌是现阶段临床中较为常见的死亡率及发病率均居高不下的恶性肿瘤之一〔1〕。有研究指出，早期结肠癌患者早期临床症状不明显，在其出现症状后患者病情多已发展至中晚期，此时采用手术方案治疗其疗效多受限〔2，3〕。有研究指出当直肠癌患者确诊后多伴随出现转移，且20%～30%患者在手术后则可能出现转移或复发〔4〕。近年来，随着医疗条件改善，人们寿命不断提升，但随着人们生活方式的改变因而老年直肠癌发病率也随之不断提升。一般情况下，老年结肠癌患者由于其年龄较大且合并多种慢性疾病常导致患者不宜手术或缺失最佳手术时机，因而联合化疗成为改善患者预后的主要手段〔5〕。虽然化疗药物可有效杀伤肿瘤细胞，但化疗药物使用过程中细胞毒类药物也可能杀伤增殖淋巴细胞，其也可能导致化疗效果不佳〔6〕。姜黄素是植物姜黄中获取的天然酚类抗氧化色素，具有抗炎、抗氧化、清除自由基的作用，但其与奥沙利铂的联合应用仍鲜有报道。本研究旨在分析姜黄素联合奥沙利铂对老年结肠癌患者第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源等位基因(PTEN)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)及免疫细胞水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 经医院伦理委员会批准，选取2014年1月至2017年1月间北京大学国际医院收治的198例老年结肠癌患者。入组标准：①患者均经细胞学或病理学证实的Ⅳ期〔7〕不可手术的结肠癌；②患者均存在可评估及测量病灶；③预计生存期≥3个月；④知情同意。排除标准：①入组前3个月内接受其他药物及放射治疗；②伴随出现严重心脏病或高血压；③合并免疫系统疾病；④精神异常无法配合本研究。随机信封法分为观察组及对照组各99例。对照组中男62例，女37例，年龄60～84岁，平均(71.28±3.27)岁，腺癌51例、黏液腺癌37例、印戒细胞癌11例，观察组中男61例，女38例，年龄60～87岁，平均(72.19±3.71)岁，腺癌49例、黏液腺癌38例、印戎细胞癌12例，两组一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组采用奥沙利铂进行化疗，观察组在对照组基础上联合姜黄素治疗。对照组第1天静脉滴注85 mg/m2奥沙利铂，400 mg/m2静脉滴注奥沙利铂(LV) 2 h，400 mg/m2静脉推注5-氟尿嘧啶(FU)，治疗2 w为1周期，依照患者病情进展情况治疗4～6wh 周期。观察组在对照组基础加用姜黄素治疗，每天一次口服(Dr.Mercola,Inc，50 mg/支)。

1.3观察指标 治疗结束后参照世界卫生组织(WHO)制定的实体肿瘤疗效评价标准〔8〕对患者治疗临床疗效进行评估，共分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展，其中完全缓解率及部分缓解率记为总有效率。并记录两组治疗过程中出现的不良反应，包括神经毒性、恶心呕吐、血小板减少及口腔炎。治疗前及治疗后3个月采集空腹静脉血，并采用流式细胞术法检测血中自然杀伤(NK)细胞、CD3+、CD4+、CD8+T细胞水平，于治疗前及治疗后3个月肠镜时采集，采用酶联免疫吸附法检测样品中PTEN、PI3K水平，所用试剂盒及抗体均购买自南京福麦斯生物科技公司。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0软件行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗临床疗效比较 治疗后，观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 两组治疗临床疗效比较(n，n=99)

2.2两组PTEN、PI3K水平比较 治疗后，两组PTEN水平显著升高(P<0.05)，PI3K水平显著降低(P<0.05)，且观察组PTEN水平显著高于对照组(P<0.05)，且PI3K水平显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组PTEN、PI3K水平检测结果

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05，表3同

2.3两组免疫指标比较 两组治疗前后NK细胞、CD3+、CD4+、CD8+T细胞差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组血中NK细胞、CD3+、CD4+T细胞水平显著高于对照组(P<0.05)，CD8+T细胞水平显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组免疫指标比较

2.4两组药物不良反应比较 治疗后，观察组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组药物不良反应比较(n，n=99)

3 讨 论

近年来随着我国人口老龄化趋势的不断加重，我国临床中大肠癌发病率逐年升高，因而老年结肠癌的死亡率及发病率逐渐增加〔9，10〕。一般情况下，老年结肠癌患者体内的多种脏器功能衰退，如肝肾功能减退，药物代谢排泄能力降低，进而导致药物毒性增加〔11〕。老年结肠癌患者在采用化疗方案进行治疗时，有效安全显得更为重要。奥沙利铂是临床中应用较广的治疗晚期结直肠癌的化疗药物，其可有效改善患者生活质量并延长患者生存期〔12〕。奥沙利铂属于卡铂、顺铂之后金属钪金属药物，其可通过产生烷化物以DNA为特定靶点，与DNA链上G共价结合，损伤DNA，抑制DNA合成复制加速细胞死亡〔13〕。奥沙利铂可通过细胞凋亡作用有效起到杀伤肿瘤细胞的作用，但其存在多种药物不良反应、免疫抑制等多种问题而限制其临床应用。姜黄素是近年来研究较多的莪术、姜黄、郁金等提取的天然多酚类化合物，其具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤的作用，其在对肿瘤患者进行治疗时具有较高的应用价值，目前已成为第三代肿瘤化疗预防性药物〔14〕。

本研究分析认为，肿瘤患者多表现为T淋巴细胞亚群降低及NK细胞活性减弱，采用姜黄素治疗后可有效改善患者体内T淋巴细胞亚群及NK细胞活性，增强患者体内免疫监视功能，促进NK细胞及T细胞直接分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞，正气清除肿瘤细胞能力，抑制肿瘤细胞生长。PTEN是体内重要的肿瘤抑制蛋白，具有蛋白磷酸酶及脂质磷酸酶的双重活性，拮抗PI3K及AKT活性，进而起到抑制肿瘤的作用〔15〕。

综上，采用老年结肠癌患者采用姜黄素联合奥沙利铂治疗后，可显著改善患者体内PTEN、PI3K水平，有助于提高免疫细胞水平，具有较高的应用价值。但本组研究临床样本数较少，且未对患者进行长期随访，有待后续深入研究。