陈银 刘秉彦 吴汤娜 景香香

(海南省人民医院超声科，海南 海口 570311)

尽管放射治疗技术在不断进步，急性或迟发性正常组织损伤仍是乳腺癌放疗的常见不良反应〔1〕。曾有研究中心报道了5 000余例乳腺癌患者放疗后10年的随访研究，结果显示26.9%患者发生皮肤中度纤维化，甚至10.3%的患者发展成重度纤维化〔2〕。目前，体格检查和目测法是乳腺癌放射损伤的常用评估方法，但其结果易受观察者的主观影响。因而客观的、无害的对放射损伤的成像评估显得极有价值〔3〕。本课题组研发了一种超声成像技术，将传统超声和超声组织定性(UTC) 进行有效结合，基于正常组织和病变组织不同的生物力学特性及不同的超声波信号，可将组织解剖结构可视化及量化。本研究拟将该方法用于临床，以探讨其评估乳腺癌保乳术后放疗相关的正常组织毒性的可靠性。

1 材料与方法

1.1研究对象 本研究经海南省人民医院伦理审批通过，于2016年10月至2018年6月共纳入26例乳腺癌保乳术后患者，其中8例为急性放射性损伤患者(急性毒性组)，于放疗前、放疗中及放疗后6个月行超声检查；18例为迟发性放射性损伤患者(迟发毒性组)，于放疗后6个月行超声检查。所有患者接受全胸放疗，总剂量50.0～50.4 Gy(每次1.8或2.0 Gy)，之后对乳房瘤床区行放疗，剂量为10.0～16.0 Gy。患者年龄42～73〔平均(55.3±3.2)〕岁；Ⅰ期17例，Ⅱ期9例；左侧乳腺癌16例，右侧乳腺癌10例；大部分患者为乳头状癌，仅3例患者为其他病理类型。所有患者行保乳术，其余治疗均按照美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南进行。

1.2超声数据采集 超声扫描采用临床超声扫描仪(法国声科，Aixplorer)，探头选择12-MHz，患者取仰卧位，从10个位点采集图像，5个来自于患侧乳房(瘤床，12∶00，3∶00，6∶00和9∶00位置)，另5个为对侧乳房的相应位点。行超声检查前，放射肿瘤医师根据美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)v4.0评分方案评价正常组织放射损伤程度。

1.3UTC毒性参数 记录各患者皮肤毒性参数、皮下毒性参数及腺体组织毒性参数，并探究该方法的可靠性。皮肤毒性参数以病变乳房与对侧乳房相应位置的皮肤厚度的差异来表示。皮下毒性参数被定义为患侧乳房与对侧乳房相应位置皮下表层厚度的差异。腺体组织毒性定义为患侧乳房与对侧乳房相应位置腺体的厚度的差异。

1.4分析方法 分析26例患者的72次超声检查(720 张图片)。8例患者的图像被用来分析急性毒性(<6 个月的术后放疗)，18例患者的图像被用来分析迟发性毒性(≥6 个月的术后放疗)。有患者均给予标准的放射治疗。为了评估观察者自身的可靠性，其中1名观察者在尿素呼吸试验(UBTAT)中分析720张图片并重复分析。为了评估观察者间的可靠性，3名观察者(2名放射肿瘤学家和1名超声专家)分别在UBTAT 中分析720张图片。同类相关系数(ICC)用来评估观察者自身和观察者间的可靠性。

1.5统计分析 采用SPSS18.0软件进行t检验、χ2检验。利用同类相关系数(ICC)来评价观察者自身及观察者间的可靠性，ICC值0.7～0.8表示有较强可靠性，ICC值>0.8表示极强的可靠性。

2 结 果

2.1观察者自身的可靠性研究 观察者1的重复测量辐射毒性的百分比差异如表1所示。观察者1在5个扫描位置毒性测量的其自身ICC 值及95%CI见表2。皮肤毒性参数平均ICC值及腺体毒性参数平均ICC值分>0.8表明观察者自身可靠性高。皮下毒性参数平均ICC值>0.7，表明观察者自身可靠性良好。

表1 超声参数测量中观察者自身和观察者间的变异百分比

表2 乳腺毒性定量超声评估的观察者自身相关系数〔ICC(95%CI)〕

2.2观察者间的可靠性研究 3名观察者的重复测量辐射毒性的百分比差异如表1所示。观察者间ICC 值及95%CI见表3，表明对于皮肤毒性参数及腺体组织毒性参数观察者间可靠性高，皮下毒性参数在观察者间可靠性良好。

表3 乳腺毒性定量超声评估的观察者间相关系数〔ICC(95%CI)〕

在急性毒性组的8例患者(46张超声图像)中检测早期辐射诱导的正常组织改变。 统计分析结果显示，随着时间的增加，皮肤毒性(ICC=0.82，P<0.000 1)，皮下毒性(ICC=0.68，P=0.002 7)及腺体组织毒性(ICC=0.91，P<0.000 1)均具有统计学差异。纵向变化趋势表明该超声技术可监控正常组织放射损伤的发展过程。对于迟发毒性组，将超声评估与临床评估进行比较，临床评估结果显示，6例(33%)为0级皮肤毒性，10 例(56%)为1级及2 例(11%) 为2 级。如表4所示，两组间腺体组织毒性改变差异具有统计学意义(P< 0.05)而皮肤及皮下毒性改变无明显差异(P>0.05)。

表4 超声测量与临床评估的一致性

3 讨 论

本研究表明，定量超声技术评估乳腺癌保乳术后放疗对正常组织的损伤具有较高的可靠性。皮肤及腺体组织毒性参数的可靠性极强，同时皮下毒性的可靠性良好。 腺体组织毒性在乳房的任何部位均最具一致性，其超声参数有很高的ICC值。皮下毒性参数表明，3个观察者间ICC值最低并且其一致性良好。与其他位置相比，皮肤及皮下损伤中肿瘤床的ICC值最低。在肿瘤床上缺乏一致性可能是由于手术疤痕的存在导致了皮肤及皮下表面超声图像可视化弱。由于肿瘤床接受的辐射剂量最大同时近端位置可能是毒性评价的最优选择，故肿瘤床的位置无法排除。

在急性毒性的纵向研究中，随着时间的增加超声毒性测量显示明显的改变，表明定量超声能够评估辐射的剂量反应关系。这样的研究可能对更精确的理解正常组织毒性发展轨迹是至关重要的。进一步比较了迟发性毒性与临床评估间的差异，统计分析结果显示，UBTAT 评估与临床RTOG迟发毒性评分相一致。该分析的缺点是，将使用RTOG评分方案作为临床终点。尽管评分方案具有内在主观性，临床毒性评估是当前护理标准，因此更需要关联一些客观/定量技术。

随着乳腺癌治疗技术的发展，放射疗法的策略不断完善。治疗技术的改变，如辐射能量、剂量及分级，放化疗影响辐射的副作用等的变化，使得系统学习发病率资料具有很大的挑战性〔4～6〕。本研究中的超声成像技术具有提供给放射肿瘤医师一个更准确、可靠图像的潜力，以便评估急性及迟发性辐射诱导的毒性。通过多方合作为乳腺癌放疗的毒性测量提供一个更大特异性及便于治疗策略比较的连续量表。定量超声及UBTAT软件提供了一个使用更简单、可靠的毒性评估工具〔7～9〕。此外，定量超声可能适用于其他部位如头、颈或前列腺等的毒性测量〔10～13〕。

总之，超声成像与超声组织定征结合可对放疗引起的正常组织损伤提供可靠的定量评估。UBTAT 软件促进内科医生利用定量超声估量急性和迟发性毒性，同时确定辐射损伤的位置和程度。该技术可为记录正常组织毒性发展和辐射剂量反应轨迹提供客观、有效的方法。