王芝芩 费鑫法 余戈平 曹占兴 徐晓

原发性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎（AASV）是一种自身免疫性疾病，其病理特点为小血管壁的炎症和纤维素样坏死，主要包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA）［1］。临床可累及多系统、多脏器，ANCA是其特异性血清学诊断依据。80年代我国对其认识不足导致报道病例较少，90年代后期随着认识的深入和检测水平的改进，发现该疾病并不少见，已引起临床医生的广泛重视。基层医院由于检测水平的限制及医生对该疾病的认识不足，仍存在较高的误诊、漏诊率。现选取本院近3年收治的 32例原发性ANCA相关性小血管炎合并肾损伤患者的临床资料，分析其临床特征、诊治预后及误诊情况等，旨在提高该病的诊治水平，本资料结果在一定程度上也反映了该疾病在基层医院的诊治现状。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年3月至2018年3月就诊于本院肾内科，诊断为原发性ANCA相关性小血管炎合并肾损伤的32例患者，其中男17例，女15例，平均年龄（66.83±13.88）岁；＞65岁23例（71.9%），确诊时间（患者因首发症状就诊至确诊的时间）7d～5年，中位数8.5个月。所有病例诊断均符合2012年美国Chapel Hill会议关于系统性小血管炎的分类诊断标准，并排除如狼疮肾炎、紫癜性肾炎、抗肾小球基底膜肾炎等与小血管炎表现相类似的疾病。

1.2 资料收集 收集内容包括：患者的病程、确诊时间、临床表现、实验室检查（血清ANCA、血常规、尿常规 、尿蛋白定量、肝肾功能、超敏C反应蛋白、血沉等）、胸部CT、病理检查、治疗方案、预后及误诊情况等。

1.3 疗效标准 完全缓解：强化治疗后主要症状基本消失，肾功能恢复正常，随访半年无复发者。显著缓解：强化治疗后，病情好转，肾功能有明显改善，甚至或透析患者脱离透析，随访半年未出现恶化者。部分缓解：强化治疗后，病情好转，肾功能有所改善，不需透析治疗，随访半年逐渐转为慢性病变。无效：强化治疗后，不能制止病情进展，患者需透析治疗或死亡。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，偏态分布者用中位数表示，计数资料以%表示，组间比较采用方差分析，非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受累器官和系统的临床表现 （1）全身症状：主要有发热12例（37.5%），其中T≤38.5℃ 10例，T＞38.5℃ 2例，乏力5例（15.6%），纳差4例（12.5%），消瘦2例（6.3%）。（2）肾脏：受累比例为100%，但仅8例有肾脏临床表现，表现为肉眼血尿2例，少尿2例，泡沫尿3例，浮肿3例，余24例仅为尿检或肾功能检查异常。（3）肺部：受累比例为62.5%（20/32），但仅10例有肺部临床表现，余10例肺部受累仅表现为胸部CT 检查异常。（4）消化道：受累比例为34.4%（11/32），主要表现依次为恶心呕吐（9/11）、腹胀腹痛（3/11）、便血（2/11），其中1例因血管炎引起肠梗阻最后行手术治疗。（5）心血管系统：表现为心包积液2例，显著心律失常4例，血压升高9例（既往无高血压）。（6）其他受累器官和系统：依次为神经系统受累2例（表现为手足麻木），关节肌肉酸痛2例，皮疹2例，眼干伴球结膜充血1例，耳鸣伴听力下降 1例，鼻部慢性肉芽肿1例。

2.2 实验室检查结果 32例患者血检提示白细胞计数升高12例，中性粒细胞计数升高10例；贫血26例，其中中度以上贫血17例；血肌酐水平升高28例，其中CKD-5期14例；血沉增快 28例，C反应蛋白水平升高23例；32例患者尿检提示：血尿28例，蛋白尿26例，其中达肾病综合征水平3例。32例AASV患者血清均同时采用间接免疫荧光法（IIF）和酶联免疫吸附法（ELISA）检测ANCA，结果显示：ANCA阳性30例，ANCA阴性2例，其中pANCA合并MPO阳性23例（65.71%），cANCA 合并PR3阳性5例（25.71%），单独pANCA、cANVA阳性各1例。

2.3 影像学表现 见表2。

表2 胸部高分辨CT检查结果

2.4 病理检查 8 例肾活检病例显示：均为寡免疫沉积，主要表现有：肾小球硬化8例，新月体形成7例，多为细胞型新月体，毛细血管袢坏死5例，小动脉纤维素样坏死3例，包曼氏囊断裂2例，肾小管坏死2例。总结肾脏病理表现符合“寡免疫沉积性、坏死性新月体性肾炎”的特点；2例肺活检病例显示：1例为肺组织炎症细胞浸润伴间质纤维化，1例为非特异性慢性炎症伴肺泡间质纤维化增厚，伴管腔狭窄；1例行鼻黏膜活检示：慢性肉芽肿。

2.5 治疗与预后 （1）治疗：32例患者确诊后，均予肾上腺糖皮质激素（以下简称激素）治疗，其中7例接受甲泼尼龙冲击治疗（3d，0.32～0.5g /d）。所有患者在激素治疗基础上均联合≥1种免疫抑制剂治疗，其中加用环磷酰胺静脉冲击治疗28例，加用吗替麦考酚酯4例，加用羟氯喹12例，加用硫唑嘌呤9例。其他治疗包括静脉丙种球蛋白冲击治疗（4例）、血液透析（10例）、血浆置换（1例）、机械通气（2例）、抗感染（15例）及营养支持对症治疗等。（2）预后：所有患者治疗后均随访＞0.5年，在诱导缓解期内，9例完全缓解，7例显著缓解，10例部分缓解，总缓解率为81.3%，6例无效，无效患者中4例病程较长，2例就诊时病情严重；10例血液透析患者6例肾功能改善后脱离透析，2例维持性血液透析存活，1例于透析中并发脑出血死亡，1例透析治疗3个月时因患者高龄伴肺部感染死亡。15例患者在治疗期间出现不同程度的肺部感染，且多为影像学上合并肺部间质病变的病例，其中2例患者因严重肺部感染、呼吸衰竭死亡。

2.6 误诊情况 患者首次就诊时临床表现多样，且不具有特异性，易导致临床误诊、漏诊，32例最终诊断为AASV患者中，25例曾因各种原因误诊，误诊率达78.1%。确诊时间在1个月内者仅7例，多数在3～6个月内确诊，发病＞1年确诊4例，其中1例误诊达5年。常见误诊原因：9例就诊初期未及时检测血清ANCA被误诊为原发性慢性肾炎所致肾功能不全（17.3%），1例因肾功能不全合并有糖尿病史10年而被误诊为糖尿病肾病，5例被误诊为肺部感染或重症肺炎（15.4%），2例被误诊为肺部肿瘤，1例因检测ANCA阴性被误诊为肺结核曾行抗结核治疗，2例误诊为慢性支气管炎伴支气管扩张，2例被误诊为慢性鼻炎伴鼻息肉，4例被误诊为慢性胃炎或可疑胃肠道肿瘤（13.5%）。

3 讨论

ANCA相关性小血管炎自1982年由Davies等首次提出后，已逐渐被人们所认知。在80年代我国对此类疾病认识不足，认为是一种少见病，自ANCA在我国推广应用以来［2-5］，发现AASV病例临床报道逐年增多。ANCA作为目前对血管炎具有诊断意义的血清学标志物，具有重要的地位。pANCA合并抗MPO抗体阳性或cANCA合并抗PR3抗体阳性，诊断AASV的特异性可达99%［6］。我国AASV患者多以MPO阳性为主，本研究MPO阳性患者达71.9%，符合国情。ANCA相关性小血管炎临床常多脏器受累，以肾脏受累最多见，肺部受累次之。本资料病例中肾脏受累为100%，以血尿最常见，其次为蛋白尿，部分表现为急性、急进性肾功能衰竭，需透析治疗，也有肾功能进展缓慢，反复尿检异常呈慢性病程者。肾脏病理提示为寡免疫沉积，87.5%患者存在新月体形成，以细胞型新月体为主，毛细血管袢坏死多见，部分患者存在包曼氏囊断裂、肾小管坏死。肺脏受累病例为62.5%，以咳嗽咳痰、咯血、胸闷气促为主要临床表现。胸部影像学表现多为肺间质病变，如肺部网格样改变、磨玻璃影、结节性病变、条索或斑片状病变、支气管扩张等。肺部结节性病变在AASV中较多见，本资料中7例影像学表现肺结节病例中有1例因咳嗽、发热伴咯血为首发症状，ANCA检测阴性，曾误诊为肺结核行抗结核治疗。其次支气管扩张在ANCA相关性血管炎患者中也不少见，误诊也较常见［7-9］。本资料中6例影像学表现支气管扩张病例中有2例首诊时表现为咳痰咯血曾误诊为支气管扩张相关，血管炎与支气管扩张的关系有待进一步研究。AASV全身症状以发热为主（37.5%），多伴有肌痛、乏力、 纳差甚至体重减轻等全身表现。另外可见皮肤和神经系统受累，表现为皮肤紫癜和下肢麻木等。实验室检查发现患者普遍存在不同程度的贫血，急性期常有明显炎性反应，如白细胞高、CRP 高、血沉快等非特异性炎症表现，且炎性反应程度与疾病活动性成正相关［8］。

ANCA相关小血管炎若不及时发现并治疗，预后差、病死率高。治疗措施包括传统的免疫抑制剂、血浆置换和新型生物制剂等。常用免疫抑制剂有泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等，新型生物制剂有针对B细胞的利妥昔单抗，和针对 TNF-α的依那西普等。本资料中AASV治疗的主要方案为激素联合环磷酰胺，疗效确切，且费用相对低廉，是基层医院治疗ANCA 相关小血管炎的主要方案。据报道AASV 患者死亡的主要原因不是原发病，而是治疗期间并发的感染，本研究病例中治疗期间并发肺部感染15例，多数病例合并肺间质病变，其中2例因严重肺部感染、呼吸衰竭死亡，故在积极治疗原发病的同时，应重视合并肺间质病变患者的支持和预防感染治疗。

总之，ANCA相关性小血管炎属于跨学科疾病，临床表现复杂多样，且不具特异性。患者首诊科室多样，部分首诊医生因专业不对口，对该疾病缺乏认识，导致该疾病在基层医院误诊、漏诊率较高。故当患者出现不明原因的贫血、发热、肾损害、尿检异常、肺部症状、 关节肌肉疼痛及眼、耳、鼻受累等多系统损害时，应高度考虑为ANCA 相关性小血管炎。临床上首诊医生详细询问病史，及时予血清ANCA检测，对该疾病早期诊断具有重要意义。及时、规范化、个体化治疗是改善患者预后的关键。此外合并肺部间质性病变时肺部感染率高发，故如何预防感染及提高感染的治愈率应是治疗的重要方面。